▎药明康德内容团队编辑2025年3月12日，美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的于吉洋课题组、威斯康辛大学刘恺博课题组及圣裘德儿童研究医院的彭隽敏课题组联合开发了一款创新算法——Spotiphy，成功解决了空间转录组学领域长期存在的技术难题。这一突破性成果已在《自然-方法》（Nature Methods）期刊在线发表，标志着单细胞空间转录组学研究迈入新纪元。空间转录组学通过测量组织切片中具体位置的基因表达谱，极大地推动了科研人员对生物组织区域特化（tissue regionalization）的理解。然而，同时实现全基因组覆盖和单细胞分辨率仍是该领域面临的显著挑战。Spotiphy算法的问世，成功填补了这一技术空白。它在全组织切片上实现了单细胞分辨率的空间全转录组表达谱解析，同时支持下游数据分析流程。Spotiphy的核心创新在于利用生成模型（generative modeling），将单细胞测序数据（scRNA-seq）和病理学图像（如苏木精-伊红染色）进行整合，实现对基于高通量测序的空间转录组表达谱的高分辨率、高灵敏度去卷积和分解（deconvolution and decomposition），最终生成单细胞水平的表达谱（iscRNA data）。共同通讯作者于吉洋教授介绍：“这一创新为复杂组织中细胞行为的解析提供了前所未有的精度。”Spotiphy的另一大亮点是其强大的数据插补（imputation）能力。由于技术限制，基于高通量测序的空间转录平台在捕获转录组时往往存在空隙（non-capture areas），以避免样本污染，但这也导致了大量数据缺失。Spotiphy通过高斯过程驱动的深度学习模型，利用周围已测量区域的表达谱，精准推测并填补缺失数据，显著提升了数据的完整性。共同通讯作者刘恺博教授指出：“这一能力为研究人员提供了更全面、更可靠的数据支持。”▲Spotiphy工作流示意图（图片来源：参考资料[1]）研究团队将小鼠大脑组织的连续切片应用于不同类型的空间转录平台，生成了独特且互补的数据集。通过跨平台数据的交叉验证，充分证明了Spotiphy结果的准确性和生物学意义。共同通讯作者彭隽敏教授强调：“自发布以来，该数据集在短短几个月内已被下载数百次，成为空间转录组学算法开发和生物验证的重要参考资源。”通过对该数据集的系统分析，研究团队成功揭示了患病小鼠与正常小鼠大脑在不同脑区中细胞组成的显著差异，并精准解析了星形胶质细胞（astrocytes）和小胶质细胞（microglia）亚型的空间分布特征。共同第一作者杨纪元博士表示：“这些具有空间分布特异性的细胞亚型在基因表达谱上表现出显著差异，为更精确地定义不同空间域（spatial domain）提供了关键分子依据。这一发现不仅深化了我们对细胞在特定区域或微环境中功能特化的理解，还为后续研究细胞行为及其在疾病发展中的作用机制奠定了重要基础。”▲基于野生型小鼠和阿尔茨海默病模型小鼠的大脑组织生成的匹配数据集（图片来源：参考资料[1]）Spotiphy为神经退行性疾病和癌症等复杂疾病的研究开辟了全新视角。它不仅帮助科学家深入解析疾病的发生和发展机制，还能揭示微环境中的细胞功能与相互作用，为开发个性化疗法提供数据支持。于吉洋教授表示：“未来我们将继续探索，计划进一步推动单细胞空间全转录组学与空间蛋白组学的融合，致力于为人类健康和疾病治疗带来实质性进展。”Spotiphy的发布标志着空间转录组学研究进入了一个新的发展阶段，为生命科学领域的研究人员提供了强大的工具，有望推动相关领域的突破性发现。▲共同第一作者杨纪元博士(左)和共同通讯作者于吉洋教授（右）（图片来源：研究团队提供）更多关于Spotiphy的功能及使用手册，请访问：https://jyyulab.github.io/Spotiphy/[1] Jiyuan Yang et al., Spotiphy enables single-cell spatial whole transcriptomics across the entire section. bioRxiv doi: https://doi.org/10.1101/2024.11.11.623040本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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