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寻找下一个GLP-1：诺和诺德伤心地，罗氏重金押注，下一代减肥药必然有它？

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2025年3月12日，制药业巨头罗氏宣布以总金额53亿美元与丹麦生物技术公司Zealand达成合作，共同开发减肥新药petrelintide【1】。
petrelintide是一种amylin受体长效激活剂，即模拟人体内天然存在的短肽激素amylin。amylin与胰岛素一样都由胰岛β细胞分泌的激素，具有延缓胃排空，抑制食欲的作用。
这种机理似乎与因司美格鲁肽爆红的GLP-1类减肥药类似，但amylin与GLP-1有两大关键区别。一，amylin由胰岛分泌，GLP-1是肠道分泌；二，GLP-1更多通过让人不想吃（失去食欲）来减少能量摄入，amylin被认为偏向于加速饱腹感的获得。
随着同时靶向GLP-1与GIP两个激素通路的替尔泊肽取得超越司美格鲁肽的减肥效果，靶向多个与食欲相关激素成了药企开发下一代减肥神药的主要思路。而amylin与GLP-1的差异化，也让它成了减肥明星靶点。
但amylin类药物近来却是冰火两重天。一方面，该靶点研发最靠前的减肥巨头诺和诺德连报败绩，也因此在资本市场被连续打击；另一方面，多家未喝上GLP-1类药物减肥头口水的大型药企重金引入amylin类药物资产，似乎笃定该靶点是下一代减肥药之争的胜负手。
诺和诺德手握离上市最近的amylin药物，CagriSema，司美格鲁肽与amylin类似物cagrilintide的复方药。但在2024年12月，CagriSema的肥胖症3期临床试验结果令人大失所望，68周减重22.7%，未达到本来预期的25%，和替尔泊肽过往临床试验结果类似【2】。
该结果已经让人怀疑CagriSema能否有市场空间，令诺和诺德一天市值蒸发近两成。但3月10日，CagriSema在患有2型糖尿病的肥胖症患者中的3期临床试验结果公布，减重仅13.7%【3】。已上市GLP-1类减肥药在2型糖尿病患者中减重效果更弱，本给CagriSema留下了弯道超车的捷径，没想到数据却越走越烂。即使诺和诺德仍坚持会在2026年申请上市该药，CagriSema距离接班司美格鲁肽，领衔下一代减肥药，似乎是渐行渐远。
但amylin对诺和诺德来说也不完全是伤心地，1月该司宣布管线产品amycretin在1/2期临床试验中取得了36周减重22%的成绩，大有超越当下减肥药的迹象【4】。不同于CagriSema的复方设计，amycretin是同时激活amylin受体的长效GLP-1药物。
amycretin的表现也让amylin的减肥靶点地位更令人信服。CagriSema的问题或许出在了耐受性以及cagrilintide本身“能力”上。去年12月公布的减肥3期临床试验结果里，CagriSema组仅有57.3%的人能耐受最高剂量（两个单药剂量均为2.4mg），远低于cagrilintide单药组的82.5%与司美格鲁肽单药组的70.2%。而cagrilintide单药组的68周减重仅11.8%，低于司美格鲁肽组的16.1%。
此外，诺和诺德只敢把cagrilintide的剂量打到2.4mg，可能也加强了其它药企觉得amylin靶点潜力未被领头羊完全挖掘的印象。
该大背景下，和诺和诺德一样以丹麦为家的Zealand就非常引人注目。它的长效amylin类药物目前正在计划开展2期临床试验，在2024年11月公布的1b期临床试验中，最高剂量爬升到9mg，且4.8mg与9mg组在16周时均取得了8%的减重效果【5】。
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由于是早期试验，每组受试者仅12人，但petrelintide的耐受性似乎不错，4.8mg剂量爬升顺利，9mg也仅有1人因不良反应退出，另有1人多花了一周完成剂量爬升。
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良好的耐受性，不错的早期疗效信号，petrelintide有可能是amylin类减肥药里的同类最佳。这或许也是为什么罗氏愿意以16.5亿首付，总金额53亿美元的代价获得合作权，与Zealand共同开发petrelintide。
该交易可能对双方来说也都是最佳选择。减肥药市场竞争日趋激烈，当下占据市场垄断地位的两大巨头礼来与诺和诺德均在代谢领域深耕多年，不仅有司美格鲁肽、替尔泊肽日进斗金，管线里的多靶点新一代减肥药也有均衡布局。
以Zealand的体量，即使手握不错的药物分子，也很难单独支撑起快速推进petrelintide。当然，以减肥方向的热度，Zealand找合作难度不大，关键在于如何找到最合适的伙伴。
而罗氏可能就是最佳人选。论财力罗氏作为全球排名前十的药企自然不缺钱来完成petrelintide的快速开发。但更关键的是管线匹配度。2023年罗氏以27亿美元收购Camlot，获得GLP-1/GIP受体双激动剂CT-388，在今年5月公布的肥胖症1期临床试验结果中，24周减重18.9%，不仅和已上市的司美格鲁肽、替尔泊肽有的打，就算和尚在临床试验阶段的其它下一代减肥药比，也可一战【6】。
罗氏入局减肥显然晚了，但通过之前的收购手头有一个颇有希望的GLP-1/GIP类药物，让同处早期研发的petrelintide能有不错的搭配选择。而且入局晚也意味着罗氏没有太多减肥药物管线可以分心，与之合作，Zealand至少短期内不必担心对方三心二意。
对罗氏来说，CT-388目前看来潜力不小，但补充更多减肥靶点资产才能有望在下一代减肥药之争中追上诺和诺德与礼来。冲入amylin方向，而且一下子就引入头部分子，也非常明智。
而且petrelintide和CT-388都有一个特质：良好的耐受性让它们具有迅速爬升剂量的可能。petrelintide的1期临床试验是每两周升一个剂量，CT-388的1期也是如此。可以看得出，罗氏对收购减肥资产在这方面有一定“标准”。
如今petrelintide和CT-388研发阶段类似，都是完成1期验证，等待设计3期，礼来、诺和诺德仍然显著领先。可是我们也看到罗氏这些传统大型药企通过组合各方资源，可以迅速完善减肥领域管线布局，成为颇具威胁的追兵。
司美格鲁肽、替尔泊肽这第一代减肥药正如日中天，可下一代减肥神药的竞争已悄然开启。

参考资料

1.https://www.cnbc.com/2025/03/12/roche-zealand-pharma-strike-5point3-billion-deal-for-obesity-drug.html

2.https://www.biospace.com/drug-development/novo-nosedives-on-underwhelming-cagrisema-phase-iii-weight-loss-data

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-nordisk-links-cagrisema-16-weight-loss-sending-stock-down-again

4.https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915251

5.https://www.zealandpharma.com/media/vrypyzy1/zealand-pharma-at-obesity-week-2024.pdf

6.https://medically.roche.com/global/en/medical-material.3d8d7ba5-5a5d-4b7d-bed7-f4f5e05e5a6e.qr.html?cid

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