让肌肉恢复年轻！《自然》子刊揭示骨骼肌延缓衰老的关键分子开关

▎药明康德内容团队编辑

30岁以后，肌肉量以每年3%~8%的速度减少；过了65岁后，肌肉量衰减的速度进一步加快到6%~15%。骨骼肌流失是衰老的一个重要表现，而且骨骼肌体积和数量减少导致肌力下降的问题，也是老年人身体虚弱、易跌倒和骨折的主要原因之一。因此，预防或治疗老化造成的“肌肉减少症”（sarcopenia），对于改善老年的生活质量有很大影响。

在一项新近发表于《自然-代谢》（Nature Metabolism）的研究中，由中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员与首都医科大学宣武医院王思研究员合作领衔的团队，通过分析灵长类动物找出了调控骨骼肌衰老的一个关键分子SIRT5。这项研究还首次提出了基于SIRT5的基因疗法，动物实验表明能让衰老的骨骼肌恢复年轻！

研究人员以自然衰老的食蟹猴为研究模型，系统分析了骨骼肌衰老的多维度特征。研究显示，随着衰老，骨骼肌的肌纤维变细，肌纤维类型发生转变（快肌纤维比例下降，慢肌纤维比例上升）。此外，慢性炎症是骨骼肌老化的标志性特征，肌肉组织中免疫细胞浸润增加，纤维化和脂肪化加剧。另外，神经支配肌肉的节点——神经肌肉接头退化，以及骨骼肌干细胞丢失。在细胞水平上，则可以观察到骨骼肌衰老伴随肌管细胞核纤层蛋白水平的降低和异染色质的去致密化。

▲研究流程示意图（图片来源：参考资料[1]）

通过定量蛋白质组学分析，研究人员发现，SIRT5蛋白表达下调是灵长类骨骼肌衰老的关键分子特征之一。SIRT5属于长寿蛋白Sirtuins家族，其表达在雄性和雌性灵长类的骨骼肌衰老过程中均有显著变化。在研究构建的SIRT5基因敲除的人肌管细胞模型中，SIRT5缺失的人肌管细胞表现出加速衰老和炎症因子表达增加的特征，同时肌管细胞直径变小，骨骼肌萎缩标志物表达上调。这些表型与食蟹猴骨骼肌衰老的特征一致。

研究还进一步从分子机制上揭示，蛋白激酶TBK1可作为SIRT5的天然底物，在Lys137位点去琥珀酰化。而SIRT5介导的TBK1去琥珀酰化可诱导其Ser172的去磷酸化，从而抑制下游炎症信号通路的激活。

基于上述发现，研究人员提出了基于SIRT5过表达的基因疗法或能延缓骨骼肌衰老的科学假设。为验证该假设，他们将编码SIRT5蛋白的慢病毒载体注入23月龄老年小鼠的骨骼肌中。约5周后，老年小鼠的运动能力显著提升，骨骼肌衰老的多项指标也明显改善，具体表现为肌纤维增粗、慢性炎症水平降低以及基因表达谱的年轻化。这些结果表明，SIRT5基因靶向干预有望成为逆转骨骼肌衰老和退行的新策略。

▲SIRT5延缓灵长类骨骼肌衰老的机制（图片来源：参考资料[1]）

综上，该研究解码了调控骨骼肌衰老的关键分子开关，提示SIRT5-TBK1信号轴有望成为减轻骨骼肌炎症、延缓骨骼肌衰老及治疗相关退行性疾病的潜在干预靶标。

参考资料：

[1] Qian Zhao et al., SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1. Nature Metabolism (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s42255-025-01235-8