《细胞》：“零成本”干预策略，有望解决干细胞移植重大风险难题！
学术经纬约 4 分钟▎药明康德内容团队编辑
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种恶性血液系统疾病的重要手段，但移植后可能发生的急性移植物抗宿主病（aGVHD）一直是困扰相关领域研究的难题。这种并发症发生率为30%~50%，严重时甚至会危及患者生命。目前，传统预防手段如免疫抑制剂虽有一定效果，但也会增加感染和疾病复发的风险。
3月31日，中国科学技术大学占成教授与朱小玉主任医师团队在《细胞》发表了全新论文，揭示了干细胞输注时机与 aGVHD 发生之间的神秘联系。研究发现在下午2点之前接受干细胞输注的个体，aGVHD 的发生率和严重程度明显低于下午2点之后接受输注的患者。这也是首次发现干细胞输注时间会影响aGVHD的发生风险，为优化异基因造血干细胞移植提供了创新策略。
昼夜节律调控着从睡眠到代谢的各种生理功能。越来越多的证据表明，免疫系统的活性也呈现明显的昼夜波动，比如树突细胞和细胞毒性T细胞的抗肿瘤功能会随时间变化。过往有研究曾发现黑色素瘤免疫治疗在下午4:30前进行效果更好。
为了探索干细胞输注时间与aGVHD之间的关系，研究团队首先在小鼠中进行了allo-HSCT实验。小鼠会处于光、暗12小时相互交替的环境，随后它们分别在一天中的不同时间点接受移植，包括ZT5（环境变亮后的5小时）以及ZT14（环境变暗后的2小时）。根据小鼠的生活习性，ZT5相当于非活跃期，ZT14则是活跃期。
结果显示，ZT14组小鼠的aGVHD评分显著降低，体重下降更少并且存活率更高。组织病理学分析显示，ZT14组小鼠的皮肤、肺、结肠和肝脏损伤明显减轻。除此之外，ZT14 组小鼠体内多种炎症因子的水平较低，尤其是白细胞介素- 1α（IL-1α）水平显著低于ZT5组小鼠，而这一因子在调控供体T 细胞应答反应中起着关键作用。
随后，研究团队进一步回顾性分析了2015~2023年间204例接受异基因外周血干细胞移植的患者数据。根据干细胞输注时间（以下午2点为界），患者被分为早输注组和晚输注组。结果显示，相较于晚输注组，早输注组II-IV级aGVHD的累积发生率降低了约46%，III-IV级严重aGVHD发生率更是减少了近三分之二。研究证实了下午2点后输注是II-IV级和III-IV级aGVHD的独立危险因素。此外，早输注组的3年移植相关死亡率也显著降低，且无病生存率有改善趋势。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
为什么时间因素有着如此之大的影响？通过对41例患者血清分析，研究者发现患者早晨7点的炎症因子水平普遍低于下午4点，特别是IL-1α、CCL7、IL-16等促炎因子差异显著。小鼠模型中，研究同样观察到ZT14组（相当于人类早晨）的IL-1α水平显著低于ZT5组。。这些结果表明，IL-1α 可能是连接昼夜节律和 aGVHD 发生的关键桥梁。通过在移植前给 ZT5 组小鼠注射 IL-1α 中和抗体，能够显著降低 aGVHD 的发生率和严重程度，提高生存率
综上所述，新研究首次将生物节律引入allo-HSCT的临床决策，仅通过调整输注时间这一“零成本”干预即可显著改善预后。此外，针对关键炎症因子IL-1α的靶向干预（如中和抗体）也可能成为预防aGVHD的新策略。这些发现也将有望为移植患者降低aGVHD的风险，带来更好的预后和生活质量。
参考资料：
[1] Hou, Yiwen, et al. "Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft-Versus-Host Disease." Cell, vol. 188, 2025, pp. 1-15. DOI:10.1016/j.cell.2025.03.022.
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