长寿与基因

2001年，哈佛医学院的科学家首先用最低年龄98岁以上老人及其90岁以上的兄弟姐妹（308人），分析基因与长寿的关系（Puca et al., 2001）。他们进一步在279家有长寿的人的家庭632人分析候选基因（Boyden and Kunkel，2010），在第三、四、九、十二号染色体见信号。美国犹他州的分析与哈佛的三号染色体位点接近，但统计未能验证任何候选基因（Kerber et al., 2012）。

2010年，美国、荷兰和丹麦最初合作分析了4个老人队列的全基因组，其中含1836位90岁以上老人，找到24个基因变异影响寿命（Newman et al., 2010）。

荷兰和丹麦科学家合作，用全基因组扫描，先对比403位九十以上老人与1670位年轻人，获得信号后再在4149位九十岁老人和7582位年轻人验证，发现与寿命相关性最强的信号，结果它与APOE相关联，支持APOE e4影响寿命（Deelen et al., 2011）。

扫描德国763位平均99岁老人和1085位平均60岁者的66万余常染色体单核苷酸多态性（SNP）位点后，只发现一个统计显著的基因变异位点，与APOE相关（Nebelet al., 2011）。

美国波士顿大学医学院分析801位百岁老人与914位对照找相关基因，再在253位九十岁以上老人和341位对照中验证，还在60位百岁老人和2863位对照中验证，找到的几个基因中统计显著、而且影响最强的是APOE（Sebastiani et al., 2012）。

欧洲11国15个研究中心2118对九十多岁双生子分析提示四个位点，进一步用1228位无关的九十多岁老人（和1907位对照）发现影响寿命最强的APOE，而且APOE-e4在九十多岁双生子的占比（6.8%）显著低于对照（12.7%）（Beekman et al., 2013）。这个群体的发现没有验证2001年哈佛报道的候选基因变异，也没有观察到FOXO1、FOXO3A与高龄的相关性。

北欧全基因组扫描分析7729位85岁以上老人和16121位65岁以下的人，结果用13060位老人和61156位非老人验证，影响最大的相关还是APOE（Deelen et al., 2014）。

全基因组分析6036位九十以上老人和3757位55至80去世者，再次验证APOE，也验证FOXO3，和另外两个可能（CADM2和GRIK2）（Broer et al., 2015）。

分析2178位中国的百岁老人及2299位中年对照，发现11个基因变异与长寿相关，其中一个也是APOE的变异（Zeng et al., 2016）。

分析英国生物库中75244人的基因型与其父母死亡年龄的关系（Pilling et al., 2016），发现乙酰胆碱受体基因CHRNA3与父亲去世年龄相关，估计是吸烟与寿命的关系。APOE-e4与父母高龄（包括男95、女98以上最高龄）呈负相关，APOE-e2与父母去世年龄正相关，未见FOXO变异与父母寿命的关系。扩大到英国生物库中389116人之后，验证了APOE、CHRNA3/5、与脂蛋白A和LDL相关的LPA、CDKN2B-AS1、CDKN1A/B、ATXN2、、HLA-DQA1/DRB1等基因的变异（Pilling et al., 2017）。

分析英国生物库中272081人的基因型与其父母年龄的关系（Joshiet al., 2016），发现与APOE和基因型与母亲寿命有关、CHRNA3/5与父亲寿命相关。样本量扩大到606059后分析验证了父母寿命与子女APOE、CHRNA3/5、LPA、HLA-DQA1/DRB1等基因的变异相关（Joshiet al., 2017）。

分析日本822位中年对照与743位百岁老人，不仅验证APOE-e4不利于长寿，而且可能它与其他基因如FOXOA3的变异有相互作用（Fukuet al., 2017）。

美国和丹麦合作在2006年至2009年开始收集80岁以上“长寿家庭研究”队列（Yashinet al., 2018），选了作为96岁以上特别长寿的583个家庭4900成员。全基因组扫描有显著性的四个基因变异就包括APOE。

对含599位百岁老人的1248位德国高龄者和6941位60岁以下的比较分析（Torreset al., 2021），验证了寿命相关基因变异包括APOE、CDKN2B-AS1、APOC1、TOMM40等，也新发现FN3KRP和PGP等。

合并分析4个百岁老人队列，含2304位极长寿（男性96岁以上、女性100岁以上）和5879位对照（Baeet al., 2023），发现位于有全基因组显著性的相关位点就是APOE。其他还有几个提示性位点，如接近全基因组显著性的CDKN2B-AS1。