治疗效果提升23倍！《细胞》：药物设计小改造，让癌细胞学会“大口吞药”
学术经纬约 4 分钟今日，顶尖学术期刊《细胞》在线发表的一篇研究论文中，来自杜克大学医学院、得克萨斯大学圣安东尼奥医学研究中心和阿肯色大学的科研团队，展示了一种新的药物设计方法，能帮助药物分子更有效地进入细胞，尤其是那些因为分子量大而难以被细胞吸收的药物分子。
论文显示，利用新方法设计的蛋白降解靶向嵌合体可以被癌细胞“大口吞入”，药效比改造前提高23倍，在小鼠实验中显示出比以往更强大的肿瘤抑制作用。
PROTAC分子是一类人造双功能性分子，一端能与目标蛋白相结合，另一端是能结合E3连接酶的多肽，从而将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，使目标蛋白在蛋白酶体系统中被定向降解。由此可见，PROTAC分子可以选择性地消除特定蛋白，尤其是针对传统小分子抑制剂难以靶向的蛋白发挥作用，让过去被视为“不可成药”的靶点变得可及，还能降低未来出现耐药的可能性。拥有这些优势的同时，分子量大（通常超过800Da）的特点也使提高吸收率成为有待解决的一大挑战。
▲PROTAC分子示意图（图片来源：参考资料[1]）
新研究提出的策略并未试图提高分子在细胞膜内被动扩散的能力，而是设法让细胞主动将药物“吞入”细胞，其核心在于利用细胞本身的“内吞”（endocytosis）过程。内吞，是细胞获取胞外大分子和颗粒状物质的一种重要方式，通过细胞膜的变形、内陷，将附着在细胞膜表面的物质“吞”进细胞。
为此，研究人员通过化学和生物方法找到了一种名为CD36的细胞表面蛋白，这种蛋白质大量存在于肠道、皮肤、肺部、眼甚至一些脑细胞的表面，可作为介导内吞的受体将药物带入细胞内。利用这种“化学内吞药物化学”策略，研究团队设计了经过结构修饰的PROTAC，通过增强与CD36的结合，提高吸收率。
作为一种新兴的药物研发技术，PROTAC分子在癌症、神经退行性疾病（如帕金森病）等疾病治疗中的应用前景被寄予厚望，目前已有多款在研的PROTAC疗法。研究人员认为，这种新的策略有望用于改善PROTAC以及其他大分子药物，推动新疗法的开发。
参考资料：
[1] Zhengyu Wang et al., CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras, Cell (2025), https://doi.org/ 10.1016/j.cell.2025.03.036
[2] Scientists hack cell entry to supercharge cancer drugs. Retrieved Apr. 18, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1080744
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