超越凋亡，操控细胞死亡的“多面手”如何带来抗癌新方法 |《自然》子刊综述

自1979年被发现以来，p53蛋白已成为了研究最为广泛和深入的肿瘤抑制因子之一。作为转录因子，p53调控众多下游信号通路，诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和衰老是其最“经典”的功能，也被认为是其清除受损细胞、防止癌细胞发生的主要手段。

学术经纬相关阅读：人类天生拥有的肿瘤克星！《细胞》子刊：45年来，我们对p53了解有多少？

然而随着研究的深入，除了细胞凋亡（apoptosis）外，还有多种新发现的程序性细胞死亡方式，比如铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）等，同样有p53的参与。并且，p53对这些“非凋亡性细胞死亡（以下简称NACD）通路”的调控，可能在正常的生理活动以及癌症发展、感染、炎症和神经退行性疾病中也发挥了重要作用。

近日，哥伦比亚大学顾伟教授、Brent Stockwell教授，以及纪念斯隆－凯特琳癌症中心的姜学军教授在Nature reviews molecular cell biology杂志上合作发表综述，为我们总结了p53蛋白作为“多面手”调控NACD的机制及其在疾病中的重要性，为将来靶向p53调控的NACD通路开发疾病新疗法指出了研究方向。

铁死亡是一种由铁依赖性的脂质过氧化导致的细胞死亡类型，与癌症、衰老、缺血性器官损伤、神经退行性变性疾病等有广泛的关联，近十年得到了深入研究，有重要的生物医学意义。值得一提的是，最早提出“铁死亡”概念的正是本篇综述的作者之一Brent Stockwell教授。

细胞发生铁死亡有赖于三个要素：脂质过氧化的底物（多不饱和脂肪酸）、脂质过氧化的执行者（活化氧ROS、铁、脂氧合酶）以及抗铁死亡系统（谷胱甘肽、GPX4、等）。p53对这三个要素都可能产生影响，进而调控铁死亡。例如，p53调节多种脂质代谢途径，通过增加多不饱和脂肪酸在细胞膜磷脂中的比例，使细胞更易发生铁死亡。p53还会通过激活GLS2（谷氨酰胺酶2）的表达而增加ROS的产生，上调TfR1（转铁蛋白受体1）来促进线粒体对铁的摄取，从而促使铁死亡发生。

此外，研究者在2015年首次发现p53会抑制谷胱甘肽（GSH）合成过程所需的关键因子胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11的转录，进而引起谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性下降，导致脂质过氧化积累，引发铁死亡。同时，p53对SLC7A11的抑制还会释放脂氧合酶的活性，引发磷脂过氧化，以不依赖GPX4的方式增强铁死亡。

同样地，p53通过多种方式机制推动细胞在凋亡被阻断时“切换”到坏死性凋亡。例如，p53可以作为“基因开关”打开长链非编码RNA（lncRNA）NRF，调节miRNA，进而解除RIPK1/RIPK3受到的抑制，促进坏死性凋亡，在心肌缺血损伤模型中导致心肌细胞死亡。而在用化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）处理结直肠癌细胞时，促凋亡分子PUMA在被p53激活后，促进线粒体DNA释放到细胞质中，进而启动ZBP1-RIPK3通路介导的坏死性凋亡，这条通路能够增强抗肿瘤免疫反应。

在p53介导的坏死性凋亡中，线粒体是重要一环。在急性胰腺炎中，p53通过下调过氧化物还原酶等，导致线粒体ROS积累，促进坏死性凋亡。线粒体ROS还会驱动p53向线粒体转移并招募CypD（亲环蛋白D），从而打开线粒体“死亡通道”mPTP，导致坏死性凋亡。并且，p53对线粒体的破坏作用会形成“恶性循环”，即ROS越多，p53越活跃，线粒体损伤越严重，最终执行清除细胞的任务。

而p53调控的坏死性凋亡受到表观遗传等多种因素的影响。例如在乳腺癌细胞中，组蛋白甲基转移酶G9a的缺失会导致p53依赖性坏死性凋亡增加，抑制肿瘤复发。在视网膜变性中，p53诱导的坏死性凋亡会导致视锥细胞、双极神经元的缺失，这一过程能被多梳蛋白抑制复合体中的BMI1蛋白抑制。还有研究发现，在神经元缺血应激期间，死亡相关蛋白激酶DAPK1会与p53相互作用，让其同时引发凋亡和坏死性凋亡，加重脑损伤。

细胞焦亡的概念在2001年被正式提出，信号通路由caspases和gasdermin蛋白家族介导，是由质膜打孔引发的促炎性程序性死亡，是免疫系统对抗病原菌入侵时的一种抵御手段，也是近几年肿瘤免疫治疗领域的新热点。研究p53如何响应病原体感染和炎症，以及是否可以因此激活细胞焦亡具有重要意义。

但相比铁死亡和坏死性凋亡，p53在焦亡中的作用还不太明确。不过，已有的研究显示p53能够激活多种焦亡调控因子的表达，如炎症小体的传感器NLRP3、caspase-1、gasdermin蛋白家族的打孔蛋白GSDME等，且p53的缺失会阻断LPS诱导的细胞焦亡。

目前的研究还发现了一些通过调节p53促进或抑制焦亡的因子。例如lncRNA MEG3能够像支架一样稳定p53，在肾癌中促进焦亡，从而抑制肿瘤。而在巨噬细胞中，去乙酰化酶SIRT1通过对p53的去乙酰化修饰抑制其活性，可阻止它激活GSDMD。此外，在被某些病原体（如利什曼原虫）感染的细胞中，BLIMP1负责抑制p53表达，这也是感染细胞能避免被焦亡清除的原因。

除了铁死亡、坏死性凋亡和焦亡外，这篇综述还简要探讨了p53在自噬依赖性细胞死亡、内吞性细胞死亡、PARP-1依赖性细胞死亡、副凋亡（paraptosis）、泛凋亡、铜死亡和双硫死亡中已知的调控作用。

通过调控p53介导的铁死亡、坏死性凋亡和焦亡等NACD，科学界正在为癌症、感染性疾病、神经退行性疾病等相关疾病带来潜在的治疗选择。

在铁死亡方面，已经发现大量药物能诱导p53介导的铁死亡，以此杀死癌细胞。例如，已经获批的抗寄生虫药物氟苯达唑（flubendazole）实现“老药新用”，通过激活p53来同时诱导铁死亡和细胞周期停滞，从而抑制去势抵抗性前列腺癌的生长。新藤黄酸（gambogenic acid）和三萜皂苷衍生物D13也能通过激活p53，分别抑制黑色素瘤转移、杀灭多药耐药性癌细胞。

除了单独用药，p53激活的铁死亡也可与其他药物联合用于癌症治疗。例如，PARP抑制剂奥拉帕尼通过合成致死机制，对BRCA1/2缺陷的卵巢癌有着良好的治疗效果，但对BRCA1/2正常的肿瘤治疗效果不佳。通过与铁死亡诱导剂联用，奥拉帕尼可以通过激活p53，诱导BRCA基因表达正常的卵巢癌铁死亡。此外，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）双重抑制剂BEBT-908可以使p53过度乙酰化，从而促进铁死亡。

在肿瘤免疫治疗中，铁死亡的诱导有助于打造促炎性肿瘤微环境，增强免疫疗法；但在病理激活的中性粒细胞内，铁死亡却会负向调控抗肿瘤免疫。因此在临床实践中，p53激活药物的癌细胞特异性递送至关重要。

除了癌症领域，通过Nutlin-3激活p53调控的铁死亡机制，还有助于阻断疟原虫的肝脏感染。但作者指出，p53介导的铁死亡并不是多多益善——虽然在上述情况下有益于疾病治疗，但在正常细胞中的异常诱导可能导致器官损伤或神经退行性疾病。例如在叶酸诱导的急性肾损伤中，补充α-硫辛酸可有效抑制p53介导的铁死亡，从而减轻肾脏损伤。在阿尔茨海默病小鼠模型中，芍药苷通过直接结合p53，起到了改善认知行为的作用。

在坏死性凋亡方面，靶向p53激活的坏死性凋亡对肿瘤主要起到抑制作用，有助于实现对癌细胞的清除。例如在胶质母细胞瘤中，免疫调节药物FTY720通过ROS-JNK-p53通路诱导坏死性凋亡，从而抑制肿瘤生长；在胶质瘤中，盐霉素介导p53易位至线粒体，诱导线粒体膜通透性转换孔相关的坏死性凋亡。综述指出，诱导坏死性凋亡可能对神经母细胞瘤具有新的治疗效果，后续研究需要探索能否通过激活p53调控的坏死性凋亡来清除神经母细胞瘤。

但与p53激活的铁死亡类似，p53诱导的坏死性凋亡也有双面性，会对正常器官造成损害。例如，p53诱导的坏死性凋亡会加重酒精性肝病；CypD诱导的坏死性凋亡与神经退行性疾病等多种脑部疾病有关。对此，环孢菌素A等线粒体CypD-p53相互作用的抑制剂，或许有助于治疗由CypD-p53-坏死性凋亡轴引起的疾病。

靶向p53调控的细胞焦亡也与多种疾病的治疗有关。在结直肠癌中，人参皂苷Rh3通过STAT3-p53-NRF2通路同时激活细胞焦亡和铁死亡，抑制癌细胞生长。另一种相关疾病是高尿酸血症性肾病，p53激活的自噬会导致细胞焦亡，进而可能引起这种疾病；3-甲基腺嘌呤自噬抑制剂则可保护肾脏免于细胞焦亡、改善高尿酸血症性肾病。此外，小分子药物CBL0137能激活p53，诱导caspase-3–GSDME依赖性细胞焦亡，从而杀死卵巢癌细胞。

综合这些案例，目前已有多种针对不同病理条件下p53介导的非凋亡性细胞死亡的疗法。期待未来有更多拥有这类活性的药物问世，造福相关疾病患者。

参考资料

[1] Yanqing Liu et al., p53-regulated non-apoptotic cell death pathways and their relevance in cancer and other diseases. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2025) DOI: 10.1038/s41580-025-00842-3

点个“在看”再走吧~