环形RNA适配体技术为阿尔茨海默病治疗提供新策略

NBT自然-生物技术2025年04月21日约 3 分钟

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease , AD）是一种病理表现为淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症的神经退行性疾病。当前的治疗方案主要集中在清除Aβ斑块，针对神经炎症的治疗仍然少有报道。一种炎症因子 — 双链RNA激活的蛋白激酶R（PKR）— 在AD患者和小鼠模型中均异常激活，且与AD相关的神经炎症和神经元损伤密切相关。传统的小分子PKR抑制剂特异性低、毒副作用较大，难以实现临床转化。前期研究发现，环形RNA具有高稳定性（Cell Reports 2016）和低免疫原性（Molecular Cell, 2022），形成的特殊结构可以特异并长时效地靶向PKR（Cell, 2019; Nature Biotechnology 2024），因此有望成为缓解AD症状的新型RNA疗法。

结果与展望

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员团队通过腺相关病毒（AAV）递送含短双链区域的环形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNA），成功靶向抑制PKR的异常激活，有效缓解了动物模型中的神经炎症及AD病理表征。在5×FAD（以Aβ沉积为主要表型）和PS19（以Tau蛋白过度磷酸化为主要表型）两种小鼠模型中发现，PKR的活性随着疾病进展显著升高，且与神经炎症和AD病理表型呈正相关。PKR基因敲除小鼠的空间记忆能力得到显著改善。与小分子C16抑制PKR激酶域相比，ds-cRNA通过结合PKR的双链RNA结合域高效抑制其活化，且未表现出显著毒性。

通过AAV将ds-cRNA递送至神经元和小胶质细胞，研究人员发现，海马区的Aβ斑块和磷酸化Tau蛋白沉积显著减少，神经元损失减少约2倍。单次给药后，治疗效果可持续至少6个月，无论是在早期还是晚期AD模型中，小鼠的空间记忆能力均得到了显著改善。测序分析发现，ds-cRNA通过抑制PKR激活，降低小胶质细胞的炎症通路（如IL-6、TNF-α等表达降低）并恢复突触功能相关基因的表达，缓解了神经炎症及AD病理表征。

该研究利用环形RNA适配体靶向AD模型神经元和小胶质细胞中异常激活的PKR，有效缓解了疾病小鼠的神经炎症、神经元坏死以及空间记忆能力丧失，为AD治疗提供了新策略。值得一题的是，ds-cRNA不仅避免了小分子抑制剂的毒性问题，还在早期和晚期AD模型中均表现出疗效，具有良好的临床转化潜力。

图1. AAV递送的ds-cRNA在5´FAD小鼠海马组织中减少Aβ斑沉积，抑制胶质细胞增殖，保护神经元。

作者简介

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员从事核糖核酸（RNA）生物学研究，主要聚焦RNA 新家族及其功能的发现、环形 RNA 加工与功能解析、核仁结构与功能的新认知等方面研究。相关成果以通讯作者发表于Cell、Nature、Science及其子刊，累计发表论文百余篇，引用超3万次。目前担任核糖核酸功能与应用全国重点实验室主任、多个学术期刊编委、多个国内外学术会议的主席等。陈玲玲研究员为本研究的通讯作者，博士后冯昕和姜博文为共同第一作者。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology

DOI: 10.1038/s41587-025-02624-w

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E Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer disease phenotypes in mouse models

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