机会之窗 | “自然指数-癌症”增刊

原文作者：Bianca Nogrady

癌症疫苗研发不时受挫，但新一轮的乐观浪潮正在涌现。

治疗性癌症疫苗的研发之路充满失望。肯塔基州路易斯维尔大学的免疫学家Kavitha Yaddanapudi说，在20年的临床试验中，旨在通过刺激免疫系统攻击现有癌症来治疗癌症的疫苗“几乎全部失败”。尽管两种预防性癌症疫苗在导致肝癌和宫颈癌的病毒的靶向治疗方面取得了巨大成功，但阻止已发生的癌症扩散仍然是一项重大挑战。

治疗性癌症疫苗背后的理论很简单：研究表明，免疫系统会对癌症做出反应，这证明了通过疫苗延缓或阻止癌症扩散的想法是合理的。“我们非常确定，即使在癌症很早期的阶段，免疫系统就已经参与进去了。”宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家Olivera Finn说。然而，尽管在一次又一次的试验中，癌症疫苗显示出积极的免疫反应迹象——例如靶向癌症的免疫T细胞水平升高——但这很少转化为对肿瘤和患者预后的显著影响。

前列腺癌疫苗Provenge是一个少有的成功案例，其工作原理是提取患者自身的免疫细胞，将其暴露于前列腺癌特异性蛋白，然后将其重新注射回患者体内，以增强其对癌症的免疫反应。该疗法于2010年在美国上市，此后已在多个国家推广。它已证明可以将晚期患者的生命延长约四个月，但并不能减缓病情进展。

随着人们对治疗性癌症疫苗的兴趣逐渐消退，另一种疗法——被称为检查点阻断的免疫疗法技术——取得了更为令人鼓舞的结果。这种方法涉及阻断被称为免疫检查点的蛋白质，癌细胞利用这些蛋白质来关闭人体的免疫反应。检查点抑制剂药物已经改变了肺癌和黑色素瘤等癌症的治疗和预后，并揭示了为何有那么多癌症疫苗失败了。“癌症免疫疗法和癌症疫苗有很多共同之处，它们的目标都是激活免疫系统，使其更有力、更聪明地对抗癌症。”Yaddanapudi 说。

如今，得益于检查点抑制剂的研究成果，癌症疫苗的研发工作已重新开启，并以一些极为致命的癌症为目标。但前路漫漫，因为早期研究带来的疑问远多于答案。

恰逢其时的疫苗

一种潜力巨大的方法是个性化癌症疫苗。纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的外科肿瘤学家Vinod Balachandran正在研发一种治疗性疫苗，用于治疗胰腺癌——这是一种恶性程度极高的疾病，五年生存率约为10%。

Balachandran 及其同事此前的研究¹发现，存活超过五年的患者在其 T 细胞中呈现出该疾病独特的免疫印记。这引发了一个问题：基于患者自身肿瘤细胞的疫苗是否可以诱导免疫识别。“我们的发现表明，对突变的自发免疫识别是可能发生的。”Balachandran 说道，“当发生这种免疫识别时，似乎会影响临床结果。”

2019年，一种治疗性mRNA疫苗启动了I期临床试验。该疫苗利用信使RNA指导细胞产生触发免疫反应的肿瘤特异性蛋白。这些疫苗是根据从一小部分患者肿瘤中提取的组织样本“量身定制”的。Balachandran说，这些肿瘤在纽约一家医院被切除，并在72小时内送往德国一家诊所。“手术后八周内，我们收到了患者的个性化RNA疫苗，然后将其注射给患者。”

实验结果²好坏参半，但令人鼓舞。16名患者中有8名对疫苗表现出强烈的免疫反应，其中6名在三年后没有复发。8名未表现出免疫反应的患者中，有6名出现了肿瘤复发。

这项研究的一个问题是，大多数未表现出免疫反应的患者之前都接受过脾脏切除手术——这是胰腺手术中常规的标准治疗方案。Balachandran说，脾脏是疫苗输送系统的目标之一，因此，有理论认为脾脏切除可能影响了疫苗的效果。目前，一项针对脾脏完整的患者的II期临床试验正在进行中。

这项研究凸显了开发治疗性疫苗面临的一个关键挑战：接种疫苗的人通常已经患有癌症，并且很可能已经接受过各种治疗。无论疾病发现得多么早，“免疫系统都会受到影响，因为它一直在与这种癌症作斗争，而癌症已经给免疫系统留下了印记。”Finn 说。这或许就是为什么许多治疗性癌症疫苗在动物模型中展现出潜力，但在人体中却未能发挥作用的原因。“动物模型无法模拟癌症与免疫系统之间如此长期的相互作用。”Finn 说，而当人类被诊断出患有肿瘤时，免疫系统可能已经严重受损，致使疫苗无法发挥任何作用。

Finn 感兴趣的是她所说的“癌症拦截”，它介于纯粹的治疗和纯粹的预防之间。癌症拦截可能适用于已知癌症高风险人群，例如重度吸烟者或有癌症家族史或遗传易感性的人。“借助新的成像技术，我们可以在各种癌前病变发展成癌症之前就发现它们。”她说，“这就是机会之窗。”

找到这种癌前病变的患者并不容易。Finn 和她的同事一直在研究一种针对MUC1蛋白（这种蛋白在许多癌症中都会发生变异）的癌症疫苗在结直肠息肉患者中的应用，这些息肉常进展为结直肠癌。Finn说，这些患者的息肉将被切除，之后就进入“观察等待”阶段。但这为疫苗接种提供了狭窄的窗口期，有可能预防更多息肉或肿瘤的出现。

Finn 及其同事对约100名近期有结直肠腺瘤病史的患者进行了一项研究³。研究发现，这种干预措施显著降低了复发率，但仅限于在接种疫苗后出现免疫反应的患者（占25%）。该团队还在吸烟者中开展疫苗试验，希望降低肺癌风险，并在已被诊断患有导管原位癌的女性中进行试验。导管原位癌是一种非常早期的非侵袭性乳腺癌，如果不及时治疗，可能会发展为侵袭性乳腺癌。

选择目标

疫苗面临的另一个关键挑战是选择正确的靶点。例如，肿瘤相关抗原（癌细胞表面可触发免疫反应的蛋白质或分子）很难精确定位。首先，并非所有癌症都会大量表达这些抗原，而且它们也存在于健康细胞中。有些抗原甚至无法被免疫系统检测到。伦敦大学学院的肿瘤内科医生Siow Ming Lee正在领导一项针对肺癌患者的mRNA疫苗临床试验，他表示，预测抗原如何或是否会引发免疫反应也很困难。

Lee和同事正在采取两种方法：一种疫苗将针对一种常见的肿瘤相关抗原，另一种疫苗将根据患者的癌症基因组图谱，针对个体肿瘤进行定制。Lee承认，疫苗个性化并不会在所有患者身上引发免疫反应，就像 Balachandran 的几项胰腺癌疫苗试验中的情况一样。

Lee的试验旨在探索肺癌各个阶段人体对疫苗反应的差异。早期癌症更容易引发强烈的免疫反应，此时人体仍然相对健康，但可供靶向的抗原较少。相比之下，在晚期癌症中，免疫反应不堪重负，导致其不太可能对抗原产生反应。

另一个角度是利用肿瘤细胞与胚胎干细胞有很多共同点这一事实。“胚胎表达的许多蛋白质和基因，肿瘤也会表达，”Yaddanapudi 说道。给成年人接种胚胎干细胞疫苗会引发免疫反应，这种免疫反应也能捕获肿瘤细胞，因为成年人的免疫系统此前从未遇到过这些干细胞。Yaddanapudi 及同事一直在动物模型上试验这种方法，他们使用由胚胎干细胞产生的囊泡——一种可以容纳免疫原性触发物的膜结合结构。他们的想法是将这种疫苗用于高危人群，例如重度吸烟者，以预防癌症的发生。

尽管人们对癌症疫苗的潜力充满热情，但伦敦大学学院的免疫学家Claire Bennett表示，仍有一些基本问题需要解决。这或许可以解释，为什么迄今为止的临床试验结果并没有像检查点抑制剂那样，对某些癌症产生免疫学上的显著疗效。“我担心的是，我们可能会陷入这样一种境地：每个人都在拼命地尝试，每个人都有自己偏爱的方法”，却不清楚为什么有些患者对疫苗有反应，而有些患者却没有，她说。“我认为，有很多基础生物学原理我们可能还不够了解。”

唐纳德·特朗普政府也对这些研究工作构成了巨大威胁。特朗普政府已大幅削减了美国国立卫生研究院（NIH）的人员和资金，金额高达数十亿美元，其中包括对主要癌症研究资助机构——美国国家癌症研究所（NCI）的削减（见《自然》638, 865–867; 2025）。长期对疫苗持怀疑态度的罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr）被任命为卫生部长，这可能会危及预防性或治疗性癌症疫苗的研究。Lee说，已经有一名患者拒绝参加他的肺癌研究，因为不想接种mRNA疫苗。

Balachandran则比较乐观，他认为，癌症的高负担以及对毒性低于化疗的疗法的需求，无论如何都将推动癌症疫苗的发展。这种乐观情绪或许会得到证实：今年3月，一项提交给蒙大拿州众议院的法案试图禁止使用mRNA疫苗治疗传染病（后被否决），但癌症和遗传性疾病除外。“这种变革性技术有可能改变多种癌症的治疗结果，这将成为政府支持的强大动力。” Balachandran说。“我认为这将是个有力的理由，继续支持这个技术。”

Bianca Nogrady是一位住在澳大利亚悉尼的自由科学记者。

1. Balachandran, V. P. et al. Nature 551, 512–516 (2017). 

2. Sethna, Z. et al. Nature 639, 1042–1051 (2025). 

3. Schoen, R. E. et al. Clin. Cancer Res. 29, 1678–1688 (2023). 

原文以“mRNA technology helps reinvigorate the hunt for cancer vaccines”为标题发布在2025年4月23日出版的《自然》增刊“自然指数-癌症”上

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Nature | doi:10.1038/d41586-025-01151-7