哪些癌症更难治？最新《科学》有了关键发现！肿瘤免疫的“开关”找到了
学术经纬约 5 分钟近年来，以免疫检查点阻断（ICB）疗法为代表的肿瘤免疫疗法已在多种癌症中展现出显著疗效，但其效果高度依赖于肿瘤的免疫微环境（TME）。肿瘤可分为T细胞富集的“炎性”热肿瘤和T细胞缺乏的“非炎性”冷肿瘤两种类型。其中，炎性肿瘤患者通常对ICB治疗敏感、能够从治疗中获益；而大多数非炎性肿瘤患者则对治疗无响应。后者的肿瘤往往含有大量免疫抑制性的巨噬细胞和中性粒细胞，阻碍了T细胞的激活与浸润。不过长期以来，肿瘤免疫表型的形成机制仍不明确。
早在100多年前，就有科学家提出，血浆中存在某种能刺激红细胞生成的成分，这种成分在40多年后被命名为促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）。此后，经过数十年的研究，科学家们成功提纯出人源EPO并完成测序，随后借助基因重组技术获得了重组人源EPO。
终于，1989年，首款EPO产品获得美国FDA批准上市，用于治疗特定的贫血。不过，在此后的临床应用中，人们逐渐发现：给贫血的癌症患者服用EPO来刺激红细胞生成，会导致肿瘤加速生长的副作用。研究人员还发现，肿瘤中的EPO及其受体水平越高，患者的预后往往更差。基于这些发现，美国FDA在2007年添加黑框警告标签，警告癌症患者避免使用EPO类药物。
尽管科学界早已发觉EPO与肿瘤进展的关联，但EPO在免疫抑制中的具体作用机制尚不清楚。现在，在《科学》期刊的一项新研究中，斯坦福大学Edgar Engleman教授领导的研究团队揭开了EPO对抗肿瘤免疫的关键影响。研究发现，肿瘤细胞分泌的EPO决定了肿瘤免疫表型，EPO及其受体充当了抗肿瘤免疫的免疫抑制开关。由此，研究团队提出了靶向EPO/EPOR的癌症治疗新策略。
在这项研究中，研究团队首先利用体细胞基因编辑技术，分别构建了具有炎症与非炎症肿瘤微环境的肝细胞癌小鼠模型。与肿瘤微环境中充满T细胞的热肿瘤相比，冷肿瘤中的EPO水平显著升高。这种升高很可能是由冷肿瘤中普遍存在的缺氧微环境引起的——缺氧会诱导癌细胞生成蛋白质，促进EPO的生成，从而产生更多的红细胞来对抗低氧水平。对患者数据库的分析也表明，EPO高表达与更低的肝细胞癌患者生存率相关。
研究团队推测，EPO可能在促进免疫抑制性的肿瘤微环境中发挥关键作用。为了验证这一猜想，作者接下来通过功能获得和功能丧失两种途径，分别改造了肿瘤细胞产生EPO的能力，结果发现了令人意外的现象：
当炎症性的热肿瘤经过改造过表达EPO时，免疫系统无法同往常一样清除肿瘤，相反癌症迅速发展；而当冷肿瘤经过改造、敲除了EPO时，它们变得像热肿瘤一样能够被顺利清除。
进一步的研究表明，肿瘤细胞分泌的EPO决定了肿瘤的免疫表型：EPO与肿瘤相关巨噬细胞表面的同源受体EPOR结合，形成非炎症的肿瘤微环境，此时巨噬细胞将发挥免疫抑制作用，抑制杀伤性T细胞的肿瘤杀伤活性，促进免疫逃逸。
图片来源：123RF
在肝细胞癌小鼠模型中，使用基因敲除或药物阻断巨噬细胞的EPOR信号后，冷肿瘤的生长受到显著抑制，部分肿瘤甚至完全消退。而在联合抗PD-1治疗时，EPOR阻断进一步增强了T细胞的抗肿瘤活性，显著提高小鼠生存率——斯坦福大学的新闻报道指出，相比于存活期均未超过8周的对照组小鼠，在巨噬细胞EPOP被阻断的小鼠中，有40%成功存活至第18周实验终止；而联合了抗PD-1治疗的EPOR缺失小鼠，则全部在实验期间存活了下来。
研究还发现，EPO信号传导通过NRF2（核因子相关因子2）介导的血红素耗竭促使肿瘤微环境发挥免疫调节作用。EPO通过EPOR信号诱导巨噬细胞内NRF2的核转位，后者进一步上调血红素加氧酶1（HMOX1）等基因，促进细胞内的血红素分解。作为巨噬细胞产生促炎因子的关键物质，血红素的缺失最终导致巨噬细胞转向抗炎表型，无法有效激活T细胞。
根据该研究，通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的EPO或其受体，均会导致炎性的肿瘤微环境、启动抗肿瘤免疫反应。因此，EPO/EPOR 轴充当了抗肿瘤免疫的免疫抑制开关，成为肝细胞癌治疗的潜在靶点。此外论文指出，由于EPO的高表达与多种实体瘤的不良预后相关，靶向该轴或许还能对更多类型的癌症产生治疗效果。
参考资料：
[1] David Kung-Chun Chiu et al., Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr3026
[2] Blocking a surprising master regulator of immunity eradicates liver tumors in mice. Retrieved on Apr. 25th, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1081221
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