《自然》：哪些细胞更容易癌变？有个条件非常关键！

癌症的发生通常源于极少数产生了基因突变的细胞。这些细胞中与增殖、细胞周期调控相关基因出现异常后，推动了细胞不受控制地分裂、扩增并形成肿瘤团块。然而，对一个拥有40万亿~60万亿细胞的成年个体来说，基因突变并非是一件稀有的事情。“成年人可能平均有着上百万个含有突变的细胞，但大多数人其实并没有患上癌症。”来自多伦多大学的Rod Bremner教授表示。

过往一些小鼠实验显示，即使细胞携带致癌突变，它们也能正常发育并参与到成年组织中，而不会引发癌症。这种现象引发了科学家的思考：为什么某些细胞会癌变，而其他细胞却能“安然无恙”？传统的观点认为，具有突变的细胞只有在逃脱凋亡、衰老或免疫监视等机制时才能最终发生癌变，因此难度较大。但越来越多的证据表明，许多携带突变的细胞实际上在正常的发育过程中就自行避免了癌变的结局。

在最新的《自然》杂志上，Bremner教授和同事突破性发现，突变细胞最终的命运是由细胞周期的长短决定的。具体来说，那些分裂速度快、细胞周期较短的细胞，往往更容易发生癌变，而细胞周期较长的细胞则具备抵抗癌症发生的能力。这种规律在各种组织和癌症类型中出奇的一致，该机制的发现或能为全新癌症疗法提供启示。

实验中，研究团队通过基因编辑技术使小鼠的某些细胞携带癌基因突变，从而模拟人类癌症的发生过程。这些小鼠模型包括了视网膜母细胞瘤、小细胞肺癌、肺腺癌等多种类型。随后，研究通过注射特殊标记物追踪了处于分裂状态的细胞，并分析了细胞数量和分布情况。

在视网膜母细胞瘤模型中，癌症易感的无长突细胞的细胞周期仅为26小时，而具有癌症抗性的细胞（如Müller胶质细胞和水平细胞），它们的细胞周期分别长达143小时和77小时。同样，在小细胞肺癌模型中，细胞周期为11小时的肺神经内分泌细胞更容易形成肿瘤，而细胞周期为42小时的肺泡II型细胞则相对安全。这意味着，分裂更快的细胞更容易癌变。

随后，研究者尝试干扰了细胞周期调控的关键通路（如Skp2-p27-CDK2/CDK1轴）。结果显示，任何能够延长细胞周期的操作都能有效抑制肿瘤形成。例如，抑制Skp2基因可将无长突细胞的细胞周期从26小时延长至45小时，从而完全阻止肿瘤发生。相反，如果人为缩短细胞周期，细胞又会重新获得癌变能力。

研究者推测，细胞周期缩短可能通过多种方式促进癌变：更快的增殖能力让细胞容易累积更多突变；快速分裂可能干扰细胞的分化程序，使其停留在未成熟状态；另外，细胞周期短意味着细胞需要更多能量支持、代谢更为旺盛，这可能过度激活细胞生存相关信号通路。

这项研究不仅揭示了癌症起源的新机制，还为癌症预防提供了新思路。例如，通过药物短暂延长高风险人群中癌前细胞的细胞周期，或能迫使细胞直接退出细胞周期，“打消”分裂的念头，从而防止肿瘤发生。或许在不久的将来，我们可以通过“调节细胞时钟”来从源头治疗癌症。

参考资料：

[1] Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity. Nature (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08935-x

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