《细胞》：破解CAR-T疗法的“脑雾”谜团！有望让抗癌更安全
学术经纬约 4 分钟CAR-T疗法是近些年来的“明星”癌症治疗策略，该疗法需要获取患者自身的免疫细胞，经过改造增强肿瘤靶向性后重新输回患者体内。目前，CAR-T疗法已经成功在包括急性淋巴白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤中获得乐观疗效。科学家还在不断改进CAR-T疗法，对实体瘤发起新的进攻。
然而，随着更多的临床数据累积，研究者也逐渐注意到一个微妙但普遍的现象。部分患者在接受CAR-T疗法后出现注意力不集中、记忆力减退、信息处理迟缓等问题——一类被称作“脑雾”的复杂性认知障碍。尽管这些症状通常较为轻微，它仍然引起了神经肿瘤学家Michelle Monje教授的关注，“因为这些症状会降低患者的生活质量，对大脑还在发育的孩子来说影响更加显著。” Monje教授解释道。
在最新的《细胞》杂志中，Monje教授和研究团队成员共同揭示了这一副作用背后的神经机制。他们发现CAR-T疗法可能通过持续性引发神经炎症，破坏了少突胶质细胞的髓鞘形成能力。这种负面变化能够阻碍神经信号传导以及神经新生，从而造成认知功能障碍。这一发现有望为减轻CAR-T疗法的“脑雾”副作用提供新的策略，提升患者的生活质量。
实验中，研究团队构建了多种肿瘤模型小鼠，包括中枢神经系统肿瘤和外围肿瘤，如骨肉瘤、白血病、黑色素瘤，所有小鼠都接受了CAR-T疗法治疗。随后，小鼠被安排参与了多项认知功能任务，包括新物体识别、迷宫测试。这些测试主要用于评估小鼠的注意力、短期记忆和空间记忆等能力。
结果显示，除了骨肉瘤之外，其他所有肿瘤模型都产生了类似的现象：接受CAR-T疗法之后，肿瘤小鼠会出现轻度的认知功能障碍，它们难以区分新旧物体，在迷宫中也会迷失方向。通过比对骨肉瘤与其他肿瘤的差异，研究者发现骨肉瘤的生长相对较为缓慢，因此进入小鼠体内的CAR-T细胞只表现出抗癌活性。然而，对于其他几种增长迅速的肿瘤来说，CAR-T细胞在抗癌之外引起了更剧烈的炎症水平和细胞因子风暴。
通过分析小鼠脑脊液，研究团队捕捉到了免疫系统过载的关键证据：接受治疗后，认知受损的小鼠脑脊液中持续保持着高水平的炎症因子，包括CCL11、CCL2等趋化因子。过往研究已发现CCL11能穿越血脑屏障，抑制海马体的神经发生。
而在细胞层面，研究者发现认知受损小鼠的小胶质细胞呈现出明显的“激活状态”，尤其是在大脑白质区域格外显著。这些过度活跃的小胶质细胞大量分泌炎症因子，破坏了少突胶质细胞的稳态，导致髓鞘化轴突密度下降20%。受到这一系列负面影响，海马体新生神经元数量减少40%~50%，因此导致了小鼠的“脑雾”症状。
基于上述发现，研究团队提出了一些潜在的应对策略。一种方式是在治疗完成、肿瘤消退之后，使用一种CSF1R抑制剂，该药物能够短暂清除小胶质细胞。该干预方式能使小鼠的少突胶质细胞数量恢复，认知功能障碍也得到逆转。另一种方式则是使用抑制剂SB-328437破坏CCL11的信号通路，从而抑制小胶质细胞的活化，减轻后续的认知损伤。
除了小鼠，研究团队还检测了一些接受CAR-T治疗的人类患者的样本，初步结果显示他们的小胶质细胞与少突胶质细胞出现了失调。这表明，CAR-T疗法造成的“脑雾”症状有着类似机制。“这非常令人兴奋，新研究不仅确定了这种奇怪症状病理的核心细胞，并且找到了可以用于治疗的分子靶点。” Monje教授表示。这在未来能进一步帮助到接受CAR-T疗法的患者，提升他们的预后生活质量。
参考资料：
[1] Geraghty, A. C. et al. Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice. Cell 188, 1–21 (2025). https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.041
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