解锁NK细胞的抗癌能力，复旦研究团队发现免疫疗法关键突破口
学术经纬约 3 分钟自然杀伤（NK）细胞是固有免疫的成员，在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。相较于T细胞，NK细胞对肿瘤细胞的识别不依赖MHC信号，因此被认为是具有潜力的新型抗肿瘤免疫疗法的重要策略。然而，基于NK细胞的免疫疗法存在体内半衰期短等缺陷，靶向NK细胞命运仍然存在挑战。
近日，复旦大学基础医学院药理学系朱棣团队与合作者在Cell Reports发表论文，在黑色素瘤模型中发现，B细胞淋巴瘤9（BCL9）通过BCL9/β-catenin信号介导NK细胞分化成熟并调控其抗肿瘤免疫效应，为基于NK细胞的免疫治疗提供了新策略。
研究人员首先通过TCGA数据库发现，皮肤黑色素瘤患者中BCL9表达水平与NK细胞浸润呈负相关，且BCL9低表达、NK细胞瘤内浸润水平高与患者生存期延长相关。
在免疫细胞中，BCL9在NK细胞中相对高水平表达。为了进一步探究BCL9与NK细胞之间的关系，研究人员开发了一种新型小分子订书肽hsBCL9Z474，该化合物有着良好的选择性抑制Wnt/β-catenin信号的药理学性质，同时不影响黑色素瘤细胞内Wnt/β-catenin信号转导，是研究NK细胞中β-catenin/BCL9信号的良好工具。
在免疫缺陷小鼠Rag1-/-黑色素瘤皮下瘤模型中，hsBCL9Z474处理显著延缓了肿瘤生长（TGI = 40.861%），并且显著上调了NK细胞的瘤内浸润、活化以及细胞杀伤能力。单细胞测序结果显示，BCL9缺失与NK细胞毒性亚群CD11b+CD27-相关。体外实验证明，BCL9缺失增加了CD11b+CD27-亚群的比例以及该亚群和整体NK细胞的活化和杀伤水平。
进一步通过拟时序分析发现，BCL9缺失介导的Wnt/β-catenin信号抑制，激活了Notch信号，上调了Il18r1的表达，从而使NK细胞更倾向于向CD11b+CD27-亚群分化，增强其肿瘤杀伤功能。结合SCENIC分析、ATAC-seq、ChIP-seq以及ChIP-qPCR等结果发现，BCL9缺失通过上调转录因子GATA1调控Notch信号的激活。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
综上所述，本研究结合多种测序技术、新型小分子订书肽以及基因敲除小鼠，发现了NK细胞中的BCL9缺失介导的Wnt/β-catenin信号抑制，通过上调转录因子Gata1激活Notch信号，上调IL-18R1的表达，促使NK细胞向成熟亚群分化，增强其肿瘤杀伤潜力，为靶向BCL9增强基于NK细胞的免疫疗法提供了理论依据。
参考资料：
[1] Fan Yang et al., GATA1-mediated Notch signaling augment antitumor immunity of CD11b+CD27- natural killer cells maturation via BCL9/β-catenin signal. Cell Reports (2025) DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115708
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