耳念珠菌的“浴火重生”：复旦大学黄广华课题组合作发现耳念珠菌环境适应新机制

耳念珠菌是一种新发的机会性致病真菌，因其具有多重耐药和易传播等特征，被称之为“超级真菌”。自2009年日本科学家报道首例耳念珠菌感染病例以来，该真菌病原体在全球六大洲快速传播流行，至今已有50多个国家报道了相关感染病例。2018年，我国首次报道耳念珠菌感染病例；新冠疫情后，该菌在我国不同地区快速传播，截止2024年底，共发现耳念珠菌感染或定植病例1846例，主要集中于中东部较发达地区。耳念珠菌具有较强的传染性，能在医疗机构内引起聚集性感染事件，已成为公共卫生和人类生命健康的严重威胁。目前，我国发现的感染病例绝大部分与院内聚集性感染相关。

耳念珠菌能够长时间定植于人体皮肤和环境表面，在地面、家具和医疗器械表面能存活长达数星期，且其抗逆能力强，不容易被常规消毒剂清除。这种超强的环境生存能力与其传播性和暴发性感染密切相关。为什么耳念珠菌具有超强的环境生存能力？其生物学基础是什么？

最近，复旦大学生命科学学院黄广华课题组与同济大学附属上海市肺科医院褚海青团队合作研究发现，耳念珠菌可以通过形成巨型脂滴和重构细胞壁，提升抗逆性和环境适应能力。体外和体内实验发现，耳念珠菌细胞在贫瘠培养基、医疗耗材表面或小鼠耳道中均能形成巨型脂滴（图1和2），并伴随细胞壁重构和增厚现象的发生（图3和4）。更有意思的是，耳念珠菌细胞形成巨型脂滴的同时重构细胞壁，形成双层细胞壁结构，外层细胞壁随后逐渐皱缩并脱落（图5）；新生的内层细胞壁结构特殊，几丁质含量较高，具有更强的抗逆性。转录组测序结果显示，含有巨型脂滴的耳念珠菌细胞中，细胞壁合成及重塑、细胞骨架、葡萄糖转运代谢和压力应答相关基因的表达水平均有显著提升。进一步研究发现，具有巨型脂滴的耳念珠菌细胞环境生存和抗逆能力更强，能长时间定植于医用耗材表面，并更能耐受高温、抗真菌药物和抗菌肽的压力。说明巨型脂滴的形成和细胞壁重构有利于耳念珠菌提升环境适应能力和对抗环境压力。

进一步研究发现，乙酰CoA合成酶、二酰甘油酰基转移酶和酰基CoA甾醇酰基转移酶等均参与调控细胞脂滴的形成，敲除耳念珠菌中相应的编码基因能明显减弱细胞脂滴的形成。此外，线粒体蛋白Mcu1及三羧酸循环关键酶如柠檬酸合酶Cit1在巨型脂滴的形成过程中也起关键的调控作用。  

该研究提升了对耳念珠菌超强环境适应能力和抗逆性生物学基础的认识，揭示了该菌通过形成巨型脂滴和重构细胞壁适应外界环境的新机制（图5），为院内感染防控提供了新的思路。该成果最近以“Candida auris cells form giant lipid droplets to survive in harsh environments”为题，发表在国际杂志 Communications Biology 上。

图1. 耳念珠菌细胞在Kleyn减数分裂培养基上形成巨型脂滴。细胞中凸起的球状结构为巨型脂滴。(a) YPD和Kleyn培养基上耳念珠菌的细胞和脂滴形态；(b) 脂滴细胞在YPD培养基中的出芽生长。

图2. 不同遗传分支的耳念珠菌临床株均能形成巨型脂滴(BODIPY493/503和Nile Red分别将脂滴染成绿色和红色)。

图3. 耳念珠菌形成巨型脂滴并加厚细胞壁结构(透射电镜图)。

图4. 耳念珠菌包含巨型脂滴的细胞形成双层细胞壁结构及外层细胞壁的脱落过程。新形成的细胞壁较厚且含有丰富的几丁质。

图5. 环境压力诱导耳念珠菌细胞形成巨型脂滴和细胞壁重构的示意图。

复旦大学生命科学学院博士后郑秋实、李超和同济大学附属上海市肺科医院博士后胡天任为文章的共同第一作者，黄广华和褚海青教授为共同通讯作者。