丙肝神药风云录（下）

导读：

Pharmasset成立几个月后， 渡边恭一（Kyoichi Watanabe）博士成为公司的第一个全职员工。渡边是施纳齐从位于华盛顿地区的一家名为Codon Pharmaceuticals公司挖来的。在加入Codon 之前，他曾担任纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）有机化学实验室的主任。 施纳齐称他为“一本行走的核苷类化合物百科全书”。

1999年，Pharmasset获得了来自MPM资本390万美金的B轮融资后，施纳齐开始陆续聘请了更多的科研人员。渡边担任化学副总裁（VP of Chemistry），领导四、五名化学家，负责公司的全部化学研发工作。生物组则由利文·斯图伊弗博士（Dr. Lieven Stuyver）负责，初期只有一至两名成员。化学组和生物组均向首席科学官（CSO）迈克尔·奥托（Michael Otto）汇报。

除了协调化学与生物学团队、推动新药研发外，奥托的另一项重要职责是推进一款名为Racivir的化合物的开发。Racivir是Pharmasset从埃默里大学引进的用于治疗HIV的候选药物。奥托负责将其推进至临床阶段，包括提交新药临床试验申请（IND）和启动相关临床试验。

自2000年至2001年期间，Pharmasset逐步将研究重心转向丙型肝炎药物的研发。

由于一直在埃默里大学担任教授，施纳齐在Pharmasset从未正式担任首席执行官（CEO）。但在2004年之前，他一直是公司的实际负责人——从组建团队、参加组会、指导科研、到签署支票，事无巨细，亲力亲为。

来自比利时的斯图伊弗于1999年10月加入Pharmasset。他的首要任务是建立体外的HCV替代模型，用于筛选具有抗病毒活性的候选化合物。渡边从MSKCC带来了一整套核苷类化合物库，其中既有最终产物，也有尚未纯化的中间体。斯图伊弗的工作就是从这批化合物中筛选出具有活性的化合物（hit）。

1999至2000年间，斯图伊弗主要采用两种HCV替代模型开展研究：一是牛病毒性腹泻病毒（Bovine Viral Diarrhea Virus，BVDV）筛选实验；二是针对HCV NS5B聚合酶的酶学活性实验。在BVDV模型中筛选出具有潜在活性的化合物后，还需要通过NS5B聚合酶实验进一步验证其活性。他读取结果的主要手段是实时荧光定量PCR（qPCR）。

尽管BVDV与HCV同属黄病毒科，但BVDV毕竟并非HCV本身，因此该模型在筛选过程中容易出现假阳性或假阴性结果。

前文提到，1999年，巴滕施拉格实验室在Huh-7肝癌细胞系中成功建立了HCV亚基因组复制子系统。然而，最初几乎没有其他的实验室能够重复这一成果。赖斯团队是第一个成功复现该系统的研究团队。赖斯随后在密苏里州创立了Apath公司，致力于将包括HCV复制子系统在内的分子病毒学和病毒遗传学研究工具商业化。

在斯图伊弗的建议下，施纳齐主动与Apath取得联系并展开谈判。2000年10月，Pharmasset与Apath正式签署协议，获得了该复制子系统的非独家使用许可。根据协议条款，若Pharmasset基于该系统开发的任何化合物最终获批上市，公司需向Apath支付一定比例的销售提成。

随后，斯图伊弗花了数月时间在Pharmasset内部成功建立了HCV复制子系统。这一系统很快成为公司筛选候选药物的核心平台。

在普鲁索夫的实验室研究了两年半核苷类似物之后，1978年，施纳齐来到了埃默里大学，与他的舅舅一起从事病毒学和免疫学的研究。1983年，施纳齐晋升为助理教授，并在埃默里大学建立了自己的实验室。从此，他在这所大学扎根、深耕，一待就是数十年，从未离开。他一步步成长为世界顶尖的抗病毒药物专家之一，现任埃默里大学的讲席教授，并担任生化药理学实验室（LOBP）主任。他的实验室已成为一个拥有70多名研究人员的科研集团。

在两个姊妹公司中，施纳齐的主要精力放在了Pharmasset上，但他同时也是Idenix的联合创始人和顾问。从Idenix成立初期起，他便接触到大量机密信息。因此，在涉及两家公司知识产权的问题上，施纳齐很难避免利益冲突。

2000年，Idenix的科研团队已确认某些2'-甲基核苷（2'-methyl nucleosides）具有抑制HCV的活性，并据此开始着手研发2'-甲基上向构型（2'-methyl up）的核苷作为丙肝候选药物。

2000年5月23日， Idenix递交了一份临时专利申请（provisional patent application），即后来的“054专利”（美国专利号6,914,054）。该专利申请涵盖了将2'-甲基上向核苷用于治疗丙型肝炎的用途。

临时专利申请需在提交后一年的时间内转为正式申请，之后再过6个月，该专利申请将被公开发表。也就是说，从申请之日起，专利可拥有长达18个月的“潜水期”。在此期间，除非申请人主动披露，外界无法获知该专利申请的存在。这一潜水期给竞争对手带来诸多不便。当一家公司试图开发某项新技术或新产品时，通常需要先对相关领域的专利格局进行尽职调查，以避免在知识产权已被占领的赛道上浪费时间和资源。然而，潜水期内的专利申请并无法被查询到，从而增加了创新开发的风险。

就在Idenix的 “054专利”申请的18个月潜水期（2000年5月至2001年11月）里，Pharmasset公司内部发生了许多事情。

自2000年起，Pharmasset开始尽可能广泛地测试各种类型的核苷。除了筛选渡边的化合物库中的分子，团队还收集了文献中已有的以及市面上可以买到的核苷，一起进行测试。公司最早购买的化合物之一，是从Sigma-Aldrich购入的一个2'-甲基化合物。 初步测试显示该化合物具有一定活性，但也表现出较明显的毒性。Pharmasset团队决定尝试合成一系列结构相关的类似物，尤其是在2'位置上同时具有甲基或其他取代基的化合物。

2001年3月，化学组中的一名成员、来自埃及的阿卜杜拉·哈桑（Abdullah Hassan）成功合成出2'-甲基上向、羟基下向的胞苷。施纳齐从渡边的工作报告中得知这一进展后，立刻指示停止所有与 2'-甲基核苷相关的研究。

私下里，他告诉渡边，Idenix已经提交了覆盖2'-甲基核苷的专利申请，继续研发相关化合物将面临专利冲突，只会是浪费时间。但他也鼓励渡边深入思考一个问题：为什么这类化合物对HCV具有活性？为什么仅仅在胞苷分子的2'位加上一个甲基，就可能产生抗HCV的效果？

最后，施纳齐叮嘱渡边不得向任何人透露Idenix的专利申请信息，因为这属于保密内容。但此时，施纳齐其实已经违反了他和Idenix签署的保密协议。

图10. 胞苷（cytidine）和2'-甲基上向、羟基下向的胞苷（“Idenix化合物”）

在施纳齐的指示下，Pharmasset停止了该方向上的所有研究。事实上，奥托和渡边本身对2'-甲基上向、羟基下向的胞苷及其衍生物也失去了兴趣，因为它们存在一定毒性，且活性表现并不理想。不过，实验室仍继续把2'-甲基胞苷作为阳性对照使用。

当时，公司内部绝大多数人并不知情054专利申请的存在。2001年10月15日，斯图伊弗带着一大堆资料，兴冲冲地去找公司的专利律师雪莉·诺尔斯（Sherry Knowles），说道：“你看，这是我们刚刚在筛选中发现的一些新化合物，我觉得我们应该开始申请专利了！” 诺尔斯也是Idenix的专利律师。她扫了一眼化合物清单后，当场给斯图伊弗泼了一盆冷水：“你们可以继续研究它（2'-甲基上向、羟基下向的胞苷），但它不属于你们。所有带2'-甲基的核苷都不属于你们。” 她向斯图伊弗大致透露了054专利申请的核心内容，并指出这份申请将在两个月内公开。

极度沮丧的斯图伊弗当天给施纳齐发了一封邮件：“这意味着我们的发明和化合物清单几乎什么都不剩了。Idenix的专利申请将在两个月内公开，他们将拥有所有的优先权日期。我认为我们此刻的所有努力都是多余的。你怎么看我们公司那些化学家们所做的工作？他们设计的化合物最终可能会归属于Idenix！”

2001年11月29日，Idenix的PCT专利申请正式公布。专利中提到的2'-甲基上向、羟基下向的胞苷被Idenix编号为NM-107。几年后，NM107的一款前药——NM283（Valopicitabine）成为Idenix首个进入临床阶段的候选药物。

此后，在Pharmasset内部，那种继续被用作阳性对照的2'-甲基胞苷被员工称为“Idenix化合物”。2003年5月，施纳齐发邮件给一名员工，要求她避免使用这一称呼。他指出，那其实根本不是Idenix独有的核糖或核苷。早在Idenix之前，其他人就已经合成过这种化合物了。

Pharmasset团队使用的另一个阳性对照是2'-甲基腺苷（2'-methyladenosine），在内部被称为“默沙东化合物”。

2003年，施纳齐辞去了在Idenix的顾问职务。

Pharmasset团队继续寻找能够抑制HCV NS5B的先导化合物，但2'-甲基核苷注定成为他们绕不过去的一道坎。

除了2'-甲基核苷， Pharmasset团队还发现了另一个有活性的化合物——2'-氟下向（2'-fluoro-down）胞苷。 这是渡边的化合物库里的一款化合物，被编号为PSI-0262。早在1999年，施纳齐、利奥塔与C.-K. David Chu等人就已发现2'-氟胞苷对多种病毒具有活性，并由埃默里大学申请了专利。虽然PSI-0262对HCV展现出强效的抑制作用，但其选择性较差，与人的DNA聚合酶也有较强的结合，限制了其作为抗病毒药物的治疗潜力。

在Pharmasset团队中，至少有两个人想到了将2'-甲基（上向）胞苷（编号PSI-5817）和PSI-0262的活性基团结合起来，从而产生一个新的化合物。

在2002年的实验记录本上，斯图伊弗画下了一幅草图：左边是2'-氟脱氧胞苷的化学结构式，标注为 PSI-0262；右边是 2'-甲基（上向）胞苷的结构式，标注为 PSI-5817。图中两条带箭头的线分别从这两个分子出发，汇聚至中间的一个分子——PSI-6130。两条箭头之间写着“组合的活性基团”（“Combined Active Motifs”）。斯图伊弗回忆道，“一个分子中的氟（下向）基团是具有活性的化合物，另一个分子中的甲基（上向）也是活性的化合物。如果将这两个基团组合在一起，就得出了PSI-6130。这种想法基于结构-活性关系（structure-activity relationship，SAR）。它有可能是有活性的，也可能是无活性的，或者可能表现为毒性很大的一种抗代谢物（antimetabolite）。当时这只是我提出的一个想法。在2002、2003年，我们并不知道这个想法是否可行。”

图11. 斯图伊弗2002年实验记录本中草图的模拟图。

提出同样想法的另一位是化学组的杰里米·克拉克（Jeremy Clark）。他于2001年7月加入Pharmasset，是一位求知欲强、热爱探索、喜欢广泛阅读文献的杰出化学家。

2002年11月的一天，克拉克走进CSO奥托的办公室，提出要合成一批新化合物，其中之一就是PSI-6130。 他并未详细说明这些化合物为何值得一试，但随身带来了一些打印资料，包括默沙东和Idenix的专利申请。 他应该是仔细研究了竞争对手的专利申请之后才提出这个计划的。多年后，奥托回忆道，“ 他喜欢挑战。我认为他最大的动力来自于这是一个全新的化合物，是别人从未合成过的，这对他来说是一个能够做出独特成果的机会……他希望这个化合物具有活性。但在那个时间点，他不知道结果会如何，我也不知道。”

2003年1月，克拉克给整个化学组做了一个报告，详细展示了他关于PSI-6130的构想以及合成路径，但反响不佳。一些同事持怀疑态度；而更多人则直接否定了他的想法，断言按照他的设计根本无法合成出该化合物。还有人认为，即便成功合成，PSI-6130也很可能具有很强的毒性。 

在一片反对声中，克拉克还是一头扎进了PSI-6130的合成工作中。他以胞苷为起始原料，经过六步反应，成功获得了一个关键中间体，总产率约为20%。随后，他使用DAST（二氟甲基磺酰胺）在甲苯或二氯甲烷中对该中间体进行氟化处理，得到了一个由三种产物组成的混合物，每种产物的产率大约在15–20%左右。其中一种目标产物经过一步脱保护反应，最终得到了PSI-6130。

克拉克通过多次实验，不断优化条件，最终成功合成并纯化出2毫克的PSI-6130。下一步就到了检验其活性的时刻了。

2003年5月19日，PSI-6130 首次在复制子实验接受测试，结果显示其具有非常强的抗病毒活性， EC90（达到90%效应所需浓度）约为 2.5 微摩尔。而它在BVDV模型中却没有表现出活性。如果当时公司没有付费引进复制子系统作为主要的筛选平台，也许PSI-6130永无出头之日，也就没有后来的丙肝神药索磷布韦。另一方面，这一结果表明，PSI-6130 对HCV具有高度特异性，而非对整个黄病毒家族广泛有效。高选择性往往预示着良好的安全性。

PSI-6130 的神奇之处在于：若仅在 2' 位引入甲基或氟基团，所得的核苷往往表现出较高毒性；但当这两个取代基同时存在时，PSI-6130 却几乎不显示毒性。在体外实验中，PSI-6130的效力是Idenix化合物（NM-107）的5倍，和默沙东化合物（MK0608）效力相当。另外，PSI-6130能抑制多种HCV基因型的NS5B聚合酶，而且不易引起HCV的耐药性。具有这些良好特性的 PSI-6130为Pharmasset后续丙肝药物的开发奠定了良好的基础。

2003年5月30日，Pharmasset在没有专利律师协助的情况下，为PSI-6130提交了临时专利申请，即后来的专利US10,287,311。克拉克被列为唯一的发明人。

PSI-6130 对克拉克来说是福也是祸。这个分子是他十余年来不能放下的执念——最初是在实验室，后来是在法庭上。

2005年初，克拉克从Pharmasset辞职。三年后，克拉克一纸诉状把施纳齐告上了法庭，试图推翻他们在2005年签的Pharmasset雇佣协议中的专利权转让条款，并要求把PSI-6130的专利权利从Pharmasset手里转归自己名下。打了两年官司后，克拉克的申诉均被法院驳回。2012年3月，在吉利德完成对Pharmasset的收购之后，克拉克再次发起仲裁程序。最终，仲裁小组于 2013 年 6 月作出对吉利德和施纳齐有利的裁决，驳回了克拉克的诉求。

而在2005年前后，Pharmasset公司内部发生了巨大的变化，进入了“后施纳齐时代”。

2003年9月，Pharmasset与Incyte 公司签署了一项合作与许可协议，旨在共同开发并商业化其HIV候选药物DFC。作为协议的一部分，Pharmasset获得了625万美元的预付款。

截至2004年初，Pharmasset公司共有员工30人，已从两家机构投资者——德国慕尼黑的 TVM Capital 和美国波士顿的 MPM Capital——累计筹集了1600万美元的风险投资。此外，公司还成功申请获得了美国国立卫生研究院（NIH）旗下机构颁发的九项小企业创新研究（SBIR）资助，总金额超过100万美元。此外，杜邦制药公司（Dupont Pharmaceuticals Co.）也持有该公司2.2%的股份。

在这一年里，Pharmasset一方面与现有投资人和潜在投资人积极沟通，筹划新一轮融资，另一方面则与多家生物技术和制药公司展开接触，探索建立战略合作的可能性。其中接洽的潜在合作伙伴包括默沙东、罗氏公司（Roche）和吉利德。

2004年6月，时年41岁的P. 谢弗·普莱斯（P. Schaefer Price）加入Pharmasset，出任公司总裁兼CEO。在此之前，他曾担任PowderJect Vaccines的总裁，并在任期内将该公司的疫苗业务从一个小型研究团队扩展为全球排名第六的疫苗企业，最终被Chiron公司收购。在加入Pharmasset前的两年间，普莱斯在风险投资公司Bay City Capital担任驻企高管（Executive in Residence）。

施纳齐辞去了执行董事一职，但仍保留董事职位。一年以后，即2005年6月，他又辞去了董事职位。虽然仍是公司主要股东之一，但他从此不再参与公司的运营业务。关于他淡出的具体原因，外界不得而知，也许是出于风险投资方的推动，也可能是他本人主动选择退出。毕竟在那段时间里，施纳齐已因吉利德收购Triangle公司及Emtriva专利获得了高达7100万美元的丰厚回报，对于一些事情，他或许已不再执着。

2004年8月，普莱斯上任仅两个月，Pharmasset便宣布完成了4千万美元的D轮融资。除了现有投资人MPM Capital和TVM Capital外，参与投资的还包括新投资人Burrill & Company。

8月底，Pharmasset和Apath重新谈判，废除了此前关于HCV复制子技术的许可协议，并签署了一份新的协议。根据新协议，Pharmasset向Apath支付了一笔一次性再许可费用55万美元，并同意自2000年10月起追溯每年7.5万美元的维护费用。与原协议不同的是，Pharmasset今后无需再就PSI-6130未来的销售或转让收入向Apath支付任何提成。至此，PSI-6130成为一项“干净”的资产。这为Pharmasset以该项目为基础寻求外部合作铺平了道路。

2004年10月，Pharmasset与罗氏达成合作协议，联合推进PSI-6130 及其前药（包括后来研发的 RG7128，即mericitabine）的开发与商业化。根据协议，Pharmasset负责部分临床前开发工作、IND申请及早期临床试验， 而罗氏将承担其余所有其他临床前研究、后续的临床开发以及产品商业化的全部费用与责任。罗氏支付800万美元预付款，并承诺为Pharmasset报销最高达450万美元的相关费用。此外，若项目顺利推进，Pharmasset有望获得总计高达约1.05亿美元的阶段性里程碑付款，并在产品上市后会获得基于销售额的提成收益。

自1998年起，Pharmasset一直在亚特兰大地区租用一处隶属于施纳齐关联基金会的办公室与实验室，每年租金超过20万美元，原租约至2008年10月31日。2005年5月，Pharmasset在新泽西州普林斯顿签署了一份新的办公室和实验室场地运营租赁协议，并于当年年底完成了从乔治亚州到新泽西州的整体搬迁。2006年2月，公司正式终止了与基金会的旧租约，并支付了140万美元的一次性终止费用（包括保证金余额及场地维修费用）。Pharmasset与施纳齐进一步实现了业务上的切割与独立。

2007年4月27日，Pharmasset在纳斯达克（NASDAQ）成功上市，股票代码为“VRUS”，寓意“病毒”（virus）。公司以每股9美元的价格发行股票，筹集资金4500万美元，上市时市值约为1.94亿美元。

在IPO时，Pharmasset的产品管线仍涵盖HIV, HBV, 和HCV等多个领域的候选药物。但到2010年，公司已经砍掉了从施纳齐实验室引进的多款药物，完全专注于HCV治疗。此时，公司最具价值的资产就是PSI-6130及其衍生的一系列前药。

PSI-6130等核苷类似物本身并不是NS5B聚合酶的底物。它们必须在肝细胞内经过一系列由不同激酶介导的磷酸化步骤，逐步转化为具有抗病毒活性的三磷酸（TP）形式。然而，PSI-6130-TP 本身不能直接作为药物使用，因为它无法穿透细胞膜进入肝细胞。

尽管 PSI-6130 在体外 HCV 复制子系统中展现出良好的活性和高度选择性，它本身并不是理想的药物候选物。该分子曾被推进至一期临床研究，但研究发现，当口服给药时，PSI-6130 会部分转化为无活性的尿苷衍生物。此外，其口服生物利用度低于 25%，这意味着仅有少量有效成分能够进入体内循环系统并发挥作用。

为了提高PSI-6130的成药性，Pharmasset采用了前药（prodrug）策略。RG7128就是PSI-6130的一款前药： 以PSI-6130为母体核苷，在3'- 和 5'- 羟基（hydroxyl）位点分别引入异丁酰基前药基团。这样的结构修饰使RG7128在胃肠道中更稳定，能够被高效吸收，并在进入全身循环后逐步释放出活性成分PSI-6130。它提高了PSI-6130的体内暴露水平，同时减少了其向无活性的尿苷衍生物的代谢转化。在罗氏的主导下，RG7128（mericitabine）顺利推进至二期临床试验阶段。

图12. PSI-6130和它的前药RG7128。NM-283是“Idenix化合物”或NM-107的前药。图源：13

Pharmasset前药策略的执行是由迈克尔·索菲亚（Michael Sofia）博士领导的。

索菲亚出生于美国巴尔的摩的一个意大利移民家庭。他在康泰尔大学（Cornell University）获得化学学士学位，之后又从伊利诺伊大学（UIUC）获得有机化学博士学位。在1999年至2005年间，他在百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb, BMS）担任新药先导化学部门的主管（Group Director, New Leads Chemistry）。

索菲亚于2005年8月加入“后施纳齐时代”的Pharmasset，出任化学高级副总裁（Senior VP of Chemistry）。原化学负责人渡边于2003年从公司退休，索菲亚实际上是填补渡边留下的空位，领导化学团队。

图13. 迈克尔·索菲亚（Michael Sofia）博士 图源：36

索菲亚从PSI-6130身上看到了巨大的潜力。在随后的几年里，他带领团队围绕该分子开发出一系列前药，其中以RG7128的药代动力学（PK）数据最为出色： 在大鼠体内，其血浆浓度–时间曲线下面积（AUC）超过同剂量PSI-6130的五倍。RG7128在一、二期临床试验中也展现出良好疗效：对于基因型1型HCV感染患者，单药每日两次、每次1克治疗14天，可使病毒RNA水平下降约500倍；联合标准疗法（聚乙二醇干扰素加利巴韦林）治疗4周，则达到了 88%的快速病毒应答率（RVR）。此外，RG7128 也在以往对治疗无反应的基因2型和3型患者中表现出一定的疗效。

然而，RG7128还不是最理想的前药。索菲亚和团队希望在 PSI-6130 的基础上开发出更强效的第二代前药，不仅具备更优异的PK特性，还能实现更简便的给药方式（如每日一次），在肝脏中释放出更高浓度的活性三磷酸形式，从而在更低剂量下实现更强的抗病毒效果。经过反复设计与筛选，他们终于找到了一款近乎完美的候选前药。这一发现堪称药物开发史上的神来之笔，完美融合了创新精神与工匠精神。

虽然经过多次尝试，Pharmasset 团队还是未能找到比RG7128更好的前药。他们决定摒弃以往的设计思路，从零开始。

前文提到，部分PSI-6130会在体内代谢为无活性的尿苷衍生物（图14）。这个尿苷衍生物——PSI-6026——之所以无活性，是因为它无法在细胞中被磷酸化为单磷酸形式PSI-6026-MP。然而，PSI-6130 本身却可以在肝细胞内被激酶依次磷酸化为 PSI-6130-MP、再转化为 PSI-6026-MP，并最终代谢为具有抗病毒活性的 PSI-6026-TP（三磷酸形式）。PSI-6026 在罗氏内部的代号为 RO2433。罗氏的研究人员发现，PSI-6130-TP 和 RO2433-TP

（PSI-6026-TP） 在肝细胞中的半衰期存在巨大差异——前者仅为 4.7 小时，而后者长达 38 小时。

图14. PSI-6130 的代谢既生成活性的三磷酸形式，也生成无活性的核苷 PSI-6026。此外，PSI-6130 的单磷酸代谢物也会被转化为尿苷单磷酸衍生物（PSI-6026-MP），后者再被磷酸化为具有抗病毒活性的尿苷三磷酸 PSI-6026-TP。索菲亚团队的新策略是开发PSI-6026-MP的前药，而不是开发PSI-6130的前药。图源：13

有一天，索菲亚和几个同事正在办公室中深入探讨PSI-6130衍生药物的开发策略。他们在纸上列出了PSI-6130的完整代谢路径，标注出每一个关键代谢中间体的化学结构式和相互转换的关系。索菲亚盯着图纸，忽然他指着其中一个结构——PSI-6026-MP（即 PSI-6026 的单磷酸形式）说道：“这就是答案！”他提出，与其继续围绕 PSI-6130 开发前药，不如直接开发 PSI-6026-MP 的前药。这一新思路可以规避 PSI-6026 无法被激酶磷酸化的关键障碍，同时还能利用 PSI-6026-TP 在肝细胞中长达 38 小时的半衰期，实现更强效、更持久的抗病毒作用。

尽管这个策略在公司内部遭遇不少质疑，索菲亚却坚定地认为它值得一试。

PSI-6026-MP本身进膜性差，需要通过前药被掩蔽成一种磷酸酯形式。Pharmasset的策略是设计一系列以PSI-6026-MP为“药核”的、具有更好脂溶性的磷酰胺酸酯前药（phosphoramidate prodrug）。他们的第二个关键创新在于巧妙地利用了肝脏的首过代谢作用（First pass metabolism）。所设计的前药在胃肠道中保持稳定，在被吸收后到达肝脏时才被酶激活，精准释放出有活性的 PSI-6026-MP。

图15. PSI-6026-MP的磷酰胺酸前药衍生物在首过代谢过程中，能够在肝脏这一靶器官释放出其单磷酸形式。索菲亚团队花了大量的时间和精力寻找最合适的R¹，R²和R³。图源：13

索菲亚和同事们对前药分子中磷酰胺部分的抗丙肝病毒构效关系（SAR）的研究则体现了团队的工匠精神。他们在前药的不同位置置换了多种化学基团，设计、合成、并测试了上百种不同的磷酰胺酸酯前药。这每一件“披风”都可能影响药物的吸收、分布、代谢与活性释放的精准程度。

经过反复合成、测试和优化，这一系列努力最终促成了PSI-7851 的诞生。在体外研究中，PSI-7851 显示出卓越的抗HCV活性，其 EC₉₀值为 0.44  μM，比PSI-6130的活性代谢物效力高出14至17倍。此外，PSI-7851 在体外实验中对 HCV 1、2、3 和 4型基因型均表现出广谱活性，同时具备极低的细胞毒性。更重要的是，PSI-7851 不仅能够有效清除转染细胞中的HCV复制子，而且在停药后未观察到病毒反弹。

但还有最后一步至关重要：PSI-7851实际上是由两种非对映异构体（diastereomer）组成的混合物，其中一者的抗病毒活性是另一者的10-20倍。研究人员最终成功分离并制备出活性更高的那一异构体。该分子被命名为 PSI-7977，这就是后来风靡全球的丙肝“神药”——索磷布韦（Sofosbuvir）。有趣的是，索磷布韦是以其发明人索菲亚的名字命名的。这在药物开发史中极为罕见。

PSI-7977的体外抗HCV活性是PSI-6130的100多倍，在动物实验中，其在肝脏中产生的活性三磷酸药物浓度可达到同剂量RG7128所产生水平的1000倍。令人惊叹的是，PSI-7977的诞生并非偶然的幸运巧合，而是明确设计、系统工程的结果。正如索菲亚所说：“它的表现完全符合我们的设计初衷，而这种事（在药物研发的历史上）几乎是不会发生的。”

图16. PSI-7851是两种非对映异构体PSI-7976和PSI-7977的混合物。它们都是PSI-6026-MP的前药。图源：13， 有改编

多年以后，索菲亚成为生物技术公司Arbutus的CSO，专注于乙肝药物的开发。 他的办公桌上放着一个药瓶，里面珍藏着索磷布韦在临床试验时的几种不同版本的药片。他将几粒药片倒在手心，依然会感慨万千，依然会热泪盈眶。

如果说PSI-6130是一块蕴藏潜力的毛坯原石，那么PSI-7977或索磷布韦就是Pharmasset团队历时三年、经过千百次切割、抛光而精心打磨出的钻石。它的璀璨光芒直到几年后才为世人所知。

尽管施纳齐后来在公开场合多次强调自己在索磷布韦研发过程中的关键作用，其实际贡献却存在颇多争议。他确实是2005年那篇关于 PSI-6130 设计与合成的论文合著者之一，但没有参与后续的研发工作。他曾经的好友、商业和学术合伙人、现任Atea制药公司CEO的索马多西表示：除了创办Pharmasset这家公司，施纳齐在索磷布韦的实际研发中 “并未参与任何工作”。索菲亚表示：“他有远见，创办了这家公司。” 但在谈及索磷布韦的发明本身时，索菲亚直言指出：“你（可以）去查查那些专利和论文——在这个药物的开发中有40多项成果，他的名字在发明人或作者中都没有出现。”

罗氏曾拥有一项选择权，可在合作期间内（截至2006年12月31日）对除 PSI-6130 及其前药之外、在此期间显示出HCV聚合酶活性的某些化合物执行授权许可。行使该选择权的有效期截至 2007年3月31日。然而，罗氏最终并未行使该权利。 PSI-7977姗姗来迟，2007年才正式问世，2008年才开始积累临床前数据。由此，罗氏与PSI-7977擦肩而过，Pharmasset 也因而得以保留对该化合物完整的开发与商业化权利。（2013 年 3 月，罗氏还是试图通过仲裁程序挑战 Pharmasset 和吉利德对 PSI-7977 的权利归属。但一年半后，仲裁小组裁定罗氏无权获得任何赔偿。）这为其他制药公司留下了机会。而最终成功抓住这颗钻石的，是一家中等规模的生物技术公司。

成立于1987年的吉利德科学公司是一家总部位于美国加州福斯特城（Foster City）的生物制药公司。它的名字取自圣经典故中的“吉利德的香膏”（Balm of Gilead）——这是一种源自古代吉利德地区的珍贵药膏，象征着治疗、安慰和复原的力量。

将吉利德推向巅峰的关键人物之一是一位化学家，约翰·C·马丁（John C. Martin）博士。马丁于1990年加入吉利德，并在短短六年内从研究总监一路晋升为CEO。他在芝加哥大学获得有机化学博士学位，加入吉利德之前曾在BMS担任抗病毒化学总监。马丁在1996至2016年期间担任吉利德的CEO。2016年，他转任执行董事长（executive chairman），并于两年后正式退休。

图17. 约翰·马丁（John C. Martin）博士图源: 28

在 1990 年代初，吉利德还只是一家处于起步阶段的生物技术公司，当时的研发重点是反义寡核苷酸疗法（antisense oligonucleotides）。马丁上任后所做的第一项重大决策，就是果断叫停这一研发方向。他认为，这类疗法在递送方面存在重大挑战，而且生产成本高昂。开发反义寡核苷酸的工作可能需要20年才能实现回报，不适合作为一家初创公司赖以生存和壮大的核心战略。

企业战略的本质是取舍。资源的有限性使得战略的制定与执行成为必然。如果一个企业拥有无限资源，它无需战略——凡是投资回报率（ROI）超过某一门槛的项目都可同时推进，无需权衡选择。正因为现实中资源的稀缺，企业必须做出聚焦：从众多可能中选定一个方向，放弃其他选项。正确的战略，就是“好钢用在刀刃上”。“好钢”代表有限的资本与人才，而“刀刃”则是企业的核心竞争力。要打造一把锋利无比的“宝刀”，取舍是不可或缺的前提。

在思考公司战略转型时，马丁的“舍”是放弃反义寡核苷酸的研发，“取”则是聚焦于抗病毒药物的开发。他观察到，抗逆转录病毒鸡尾酒疗法正逐步成为治疗艾滋病最有效的手段。这种多药联合疗法已将艾滋病从一种致命疾病转变为可控的慢性病。

然而，当时的治疗方案极其繁琐：许多药物每日多次服用，有的必须随餐，有的则需空腹。患者每天可能要在不同时间点服用20多片药，仅是安排服药时间表就成了一项沉重负担，导致许多患者难以坚持按医嘱服药，进而影响治疗效果。

吉利德拥有一款广受认可的核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂（NRTI）——Viread（化学名为替诺福韦或tenofovir， 即富马酸替诺福韦二吡呋酯），于2001年第四季度上市。这款药物非常适合用于联合制剂的开发。如果Viread能够与另一种NRTI联合使用，在提升患者依从性的同时降低耐药风险，其市场潜力将十分可观。

于是，吉利德继续精简业务，积攒备用资金。2001年，公司将其剩余的肿瘤资产以及位于科罗拉多州博尔德的制药厂，以2亿美元的现金加股票的形式出售给位于纽约梅尔维尔的 OSI制药公司。一年后，吉利德将Cidecin（达托霉素，daptomycin）的权益返还给Cubist公司。

吉利德随后开始寻找一种能与其现有HIV产品互补的新药，最终将目光投向了由资金紧张的生物技术公司 Triangle Pharmaceuticals 开发的 Coviracil（恩曲他滨 emtricitabine，即施纳齐与其合作者开发的FTC）。这是一种每天仅需服用一片的核苷类似物，不仅使用方便，而且其耐药谱与 Viread 并不重叠，具有极佳的互补性。

在未能达成合作后，吉利德便选择以4.64亿美元直接收购了Triangle公司。

收购完成之后，吉利德将 Coviracil 更名为 Emtriva，并于 2003年7月作为单药推向市场。尽管初期销量不高，Emtriva却成为吉利德HIV产品线中重要的一环。

不久之后，吉利德将 Emtriva 与 Viread 联合制成复合药片，并于2004年第三季度以 Truvada 为商品名上市。该年，Truvada创收 6800万美元，随后销售额迅速攀升，至2008年年销售额已达21亿美元。

吉利德并未止步于此。它随后联手BMS，以 Emtriva 为基础，于2006年7月推出了Atripla——这是一种将 Truvada 与 BMS 的 Sustiva（依非韦伦，efavirenz） 结合的三合一复方药片。Atripla 用一片药取代了部分患者原先每天需服用的多达 32 种不同的药物，不仅大大简化了治疗流程，还显著提高了患者的生活质量和用药依从性。这种简化方案降低了因漏服或不规律用药而产生耐药病毒株的风险。吉利德推出首个单片疗法后，患者体内的耐药性下降了十倍，美国的治疗覆盖率也提高了两倍以上。如今，得益于这类单片疗法，HIV 患者已能拥有接近正常的预期寿命。

单片疗法的开发过程非常艰难，吉利德为此投入了整整两年时间。最大的挑战在于：如何将三种不同的药物整合进一颗小小的药片中，并确保它们在体内的吸收效果不逊于单独服用。这远远不是将三种药简单“混合压片”那么容易。吉利德的科学家们必须确保这三种药物在患者体内都能被适当吸收。因此，他们最终采用了“双层结构”的创新设计——将自家开发的两种药物压制在药片的一侧，而将依非韦伦独立压制在另一侧。在找到最终理想配方之前，吉利德共在人体中测试了五种不同的原型药片，才最终成功研制出 Atripla。

2008年，Atripla 为吉利德带来了近16亿美元的收入。

今天我们回头来看，收购Triangle的那笔交易意义重大——它直接或间接促成了吉利德在2008年50.8亿美元总营收中的79%。与吉利德后来从中获得的巨大回报相比，当初投入的那4.64亿美元几乎微不足道。

吉利德“一天一片药”的战略决策，最终为公司带来了丰厚的回报。在上世纪90年代中期，几乎所有大型制药公司——包括GSK、BMS、辉瑞（Pfizer）、雅培（Abbott）、罗氏和默沙东等行业巨头——都在激烈争夺HIV治疗市场。而在接下来的十年里，吉利德从一家仅有35名员工、举步维艰的小型生物科技公司，逐步崛起为全球领先的HIV药物制造商。到2011年，吉利德员工人数已达4,500人，市值突破300亿美元。据估计，2009年，在美国和欧洲，约60%的HIV感染者在治疗过程中使用过吉利德的四款HIV药物中的至少一种；在新确诊患者中，这一比例甚至高达80%。吉利德由此走上主导全球HIV治疗市场的道路。

然而，马丁并未就此止步。他的下一个明确目标是：运用相同的战略，开发或收购全球领先的丙肝治疗方案。

2010年，吉利德在丙肝药物开发方面陷入停滞状态。为了弥补公司在该领域经验的不足，吉利德于当年6月聘请杜克大学胃肠病学教授约翰·麦哈奇森（John McHutchison）领导其丙肝药物研发工作。

但进展并不顺利。2011年9月，吉利德宣布其在研的HCV候选药物GS-9190因两项临床研究中出现不良反应报告，被迫修改研究方案，项目推进再度受挫。

吉利德计划在2020年前开发出广谱基因型口服抗HCV药物。但这一领域竞争激烈、研发节奏迅猛，原定的时间表正被迅速压缩。2011年，丙肝治疗领域迎来一场革命。美国FDA批准了两款NS3/4A蛋白酶抑制剂类DAA新药：先灵葆雅（Schering-Plough）和默沙东开发的波普瑞韦（Victrelis, 化学名boceprevir），以及由福泰制药（Vertex）和强生（Johnson & Johnson）开发的特拉普瑞韦（Incivek, 化学名telaprevir）。这两款新型口服药显著提升了治愈率，并常常缩短了治疗周期。与当时的SOC联用后，可将基因1型的治愈率提高至60%至80%，部分患者的疗程甚至缩短至24周。但这些新药仍需与α干扰素联合使用，未能摆脱注射不便及其所带来的严重副作用。

在内外交困之际，吉利德迫切需要在HCV领域采取果断的战略行动。而此时，Pharmasset成为了马丁眼中的首要目标。

2011年， Pharmasset正在推进PSI-7977的七项二期临床试验，并计划于年底启动三期试验。根据吉利德的调研，Pharmasset的临床试验招募速度超过其他任何公司，并 “采用了最简单的治疗方案，推进速度最快，走在最前沿”。

6月20日，Pharmasset的CEO普莱斯与吉利德的CEO马丁在位于新泽西州普林斯顿的Pharmasset总部附近首次会面。双方就各自公司的情况、丙肝病毒治疗领域的最新进展，以及Pharmasset的产品研发管线进行了深入交流。

回到北加州后，马丁和吉利德的高管团队开始筹划对Pharmasset的收购。按照惯例，为防止信息泄露，潜在的收购双方在内部讨论中通常使用代号代替彼此的真实名称。吉利德及其银行顾问将此收购案命名为“哈利计划”（Project Harry），并借用小说《哈利·波特》（《Harry Potter》）中的人物设定作为双方的代号——Pharmasset被称为“哈利”，吉利德则为“格兰芬多”（Gryffindor），寓意哈利是格兰芬多学院中的一员。有趣的是，格兰芬多的传承精神包括勇气、冒险和决心。事后看来，吉利德能成功完成这笔收购，这三种精神的确缺一不可。

在2011年7月21日名为《哈利计划简介》（Introduction to Project Harry）的内部简报中，吉利德首席运营官（COO ）约翰·米利根（John Milligan，吉利德的下一任CEO）指出：“哈利是将核苷类药物纳入吉利德产品线最合适、也是最及时的方式”。他还强调，Pharmasset 是“多家公司眼中的极具吸引力的收购目标”，并警告称，“一年之后我们可能就买不到这家公司了。”

图18. 约翰·米利根（John Milligan）博士 图源：37

吉利德尚不知情的是，美国FDA同样十分看好Pharmasset的领头管线项目。2011年8月18日，FDA告知Pharmasset，PSI-7977“有可能帮助尽快实现无需干扰素和利巴韦林的治疗方案”，并明确表示将支持该药物单药治疗的快速推进，目标是“彻底摆脱干扰素与利巴韦林”。

9月2日，普莱斯、马丁和米利根在普林斯顿会面。三人讨论了抗病毒药物的研发策略及市场推广等多个战略与运营议题。会议结束时，米利根向普莱斯表达了吉利德收购Pharmasset的意愿，并递交了一封正式的收购提议函。 吉利德提出以每股100美元现金价格收购Pharmasset全部已发行股票。该报价较当日VRUS收盘价溢价约55.8%，较过去30日的平均收盘价溢价达64%。

9月16日，普莱斯致电米利根，告知他尽管Pharmasset董事会尚未决定是否寻求出售公司，但正在认真评估吉利德的收购提议。根据初步分析，董事会认为，即便最终选择出售，9月2日的报价尚不足以为公司股东提供充分的价值。

普莱斯还提到，Pharmasset计划在11月4日至8日于加州旧金山召开的美国肝病研究学会（AASLD）年会上发布关于PSI-7977的重要研究数据。他表示，如果吉利德愿意签署保密协议，Pharmasset愿在会议召开前向其提前披露相关信息。

9月29日，吉利德与Pharmasset签署了保密协议。

10月3日，Pharmasset的高层管理人员与其财务顾问摩根士丹利（Morgan Stanley）的一位代表共同会见了吉利德的高管团队，讨论了Pharmasset的研发管线、临床数据及未来的发展计划。同时，Pharmasset向吉利德披露了拟在AASLD年会上发布的重要数据及其他保密信息。

这批数据大大超出了吉利德的预期，使公司对多个关键因素的判断更加清晰和乐观，包括药物的上市时间、未来的市场渗透率等等。吉利德高管在给董事会的报告中指出，FDA在丙肝治疗试验标准方面的最新调整将有利于收购的推进，并有望加快PSI-7977的审批流程。FDA不再要求在治疗结束后24周进行持续病毒应答（SVR24）测试，而是改为只需12周随访（SVR12）。同时，FDA也已接受采用安慰剂对照的试验设计。由此，三期临床试验将“更简单、更快速”。高管团队认为，这些变动也意味着药物获得批准的可能性会大幅提升。

10月7日，米利根在电话中告知普莱斯，基于10月3日会议中披露的信息以及吉利德迄今为止的尽职调查结果，吉利德决定将收购报价提高至每股125美元现金。该报价相较于10月6日VRUS的收盘价溢价56%，较过去30天的平均收盘价溢价62%（尽管过去一个月内VRUS股价已有显著上涨）。普莱斯回应称，Pharmasset预计将在即将召开的AASLD年会上公布的PSI-7977相关数据将受到投资者的高度关注和积极反响，因此公司更倾向于在会议之后再决定是否进入下一步的谈判阶段。

10月11日，Pharmasset董事会在纽约召开会议。经过与公司法律和财务顾问的深入讨论与咨询，董事会决定应继续就吉利德的收购提议展开谈判，同时邀请另外三家潜在收购方参与竞购流程。 这三家公司被分别代号为A、B和C（虽然未披露其具体名称，但很可能是罗氏、默沙东、强生、雅培和BMS中的三个）。

A、B和C均表示出参与竞购流程的意愿。Pharmasset公司及其法律顾问分别与三家公司就签署保密协议展开谈判。10月17日当周，Pharmasset分别与A公司和C公司签署了保密协议。

在10月24日当周，为便于尽职调查，Pharmasset向吉利德、A公司 和C公司开放了一个在线数据平台。该平台汇集了大量保密资料，并附有一份合并协议草案。

整个10月期间，Pharmasset与B公司进行了多次讨论和沟通。然而， B公司最终表示不愿签署与其他潜在买家相同条款的保密协议。10月31日， B公司正式通知摩根士丹利，确认其将不再参与此次交易进程。

11月1日，Pharmasset宣布PSI-7977已进入三期临床试验阶段，并表示该药物有望提前上市。

11月3日，应Pharmasset的指示，摩根士丹利向所有潜在收购方发出正式函件，要求各方于11月17日前提交最终收购提案。

2011年11月4日，AASLD年会在旧金山市中心的会展中心（Moscone West Convention Center）如期开幕。

2011年“肝病年会” 的参会者超过一万人，包括家庭医生、肝病专家、胃肠病学家、科研人员、医药代表和公共卫生官员。在为期五天的会议中，共展示了2200多项与肝脏疾病相关的科研成果。会议每天从早上6点半持续到晚上9点。

按照往年惯例，由于丙肝领域长期缺乏突破性进展，相关项目报告通常被安排在楼上的小型会议室中，鲜有关注。然而，2011年的会议组织者显然低估了形势的变化。只需浏览会议日程和报告摘要，参会者便能察觉，11月6日（周日）下午那场名为“丙型肝炎：优化直接抗病毒药物的使用”（HCV: Refining the Use of Direct-Acting Antivirals）的分会势必要爆满。果然，会议开始前10分钟，仅能容纳约400人的2001号会议室早已人头攒动、水泄不通。工作人员不得不在相邻的会议室架设视频直播，以容纳未能入场的观众。

大部分观众其实是冲着该分会六场中的第四个报告而来。报告人是来自新西兰的肝病学家、器官移植专家Ed Gane医生，他将汇报 Pharmasset公司开展的 PSI-7977 二期临床试验（ELECTRON）的最新进展。报告题目为《每日一次 PSI-7977 联合利巴韦林：在未经治疗的HCV 2型或3型患者中，无需聚乙二醇干扰素即可实现完全快速病毒应答》。

大约在下午4点，Gane 起身开始汇报试验数据。和其他讲者一样，他只有15分钟的发言时间。而此时，在三个相邻的会议室都设置了视频直播，里面已经坐满了人，他的听众总数多达2000人——几乎占了整个AASLD大会参会人数的五分之一。

Gane 开始一张一张地播放幻灯片。他首先介绍了试验的设计：ELECTRON 试验共招募了40名感染基因型2或3型HCV的患者，并将其随机分成四组。前三组每组各10人，接受了 PSI-7977 与标准治疗方案（即干扰素和利巴韦林）不同组合的治疗。第四组患者则仅接受了 PSI-7977联合利巴韦林的治疗，不含干扰素。

结果令人震撼：仅仅三个月的疗程——而不是通常的六个月或一年——便使全部40名患者体内的丙肝病毒被完全清除。尤其引人注目的是第四组：10名仅接受PSI-7977与利巴韦林治疗的患者，同样实现了病毒清除。

Gane 翻到下一张幻灯片，展示了后续随访数据——在停药六个月后，所有患者的持续病毒学应答（SVR）率仍为100%，无一复发。这意味着，无论是否联合干扰素，PSI-7977都能实现对丙肝的根治效果，并且在整个过程中未观察到任何严重的副作用。

来自悉尼的丙肝专家 Greg Dore 当时站在会议室后排靠墙的位置。他回忆道，会场一片寂静，“你甚至能听到针落地的声音。大家完全被这些结果惊呆了。”

在听众席中，已经提前了解了这些数据的索菲亚看到周围坐着很多竞争制药公司的科研人员。当Gane讲到“现在，让我们来看一下没有干扰素的那组……”时，屏幕上出现的那张幻灯片让所有人都瞬间倒吸一口凉气。索菲亚听到身后有人低声说了一句：“游戏结束了！” （Game over!）。

Gane 最后感谢了参与试验的患者。他的最后一张幻灯片展示了2011年6月新西兰基督城地震造成的破坏，那也是他们临床试验开展的地方之一。会场响起了热烈的掌声。

听众们陆陆续续走出会场，脸上写满了震惊。澳大利亚医生Dore回忆道：“这话听起来像陈词滥调：但大家都知道，这是一个新时代的黎明。” 临床医生们感到欣喜，但也清楚这仅仅是一个样本量有限的二期试验。竞争公司的药物研发人员则彻底慌了神。每个人的世界似乎都在这一刻发生了改变。走廊里人群涌动却异常安静，人们神情恍惚。他们仍在回味——刚才，他们也许见证了历史。

两个小时后，Pharmasset通过网络直播总结了其在AASLD大会上所展示项目的进展情况。PSI-7977带来的震撼迅速传遍全球。

11月7日（星期一），Pharmasset的股价上涨了11%。紧接着在11月8日又上涨了11.5%，周二收盘时达到了72.49美元。与此同时，Pharmasset与几个潜在买家的谈判继续进行。

11月14日，A公司正式通知Pharmasset，决定不提交收购提案，而C公司则提出延长原定于11月17日的提案提交截止日期，以便有更多时间对Pharmasset及相关事宜进行全面评估。Pharmasset同意了C公司的延期请求。

与此同时，吉利德对收购Pharmasset志在必得。高管团队一致认为，吉利德是唯一能最大化PSI-7977商业潜力的公司。凭借Pharmasset的核心候选药物以及吉利德自身在研的HCV药物管线，吉利德将掌握所有关键成分，得以探索多种口服药物的联合治疗方案。延续其在开发艾滋病治疗领域的成功策略，吉利德最终的目标是将两种甚至三种丙肝药物整合为一粒单片药物。

一年半前加入吉利德、担任肝病治疗部门高级副总裁的麦哈奇森对这笔并购全力支持。此前，他曾担任Pharmasset的顾问，对其项目极为熟悉。他认为，即使进一步提高报价，收购Pharmasset依然会是一笔划算的投资。

但吉利德的高管团队也面临着现实的财务难题。如果继续提高报价，总收购金额将突破100亿美元，而当时公司账上仅有不到30亿美元现金。这意味着，吉利德必须通过发行债券和银行贷款来筹集资金。根据现金流预算，公司需要额外承担约50亿美元的债务才能完成这笔交易。换言之，收购完成后，吉利德在相当长的一段时间内将面临财务上的高度压力。

吉利德将公司的未来押注在Pharmasset身上。这场收购，只许成功，不许失败。收购后，PSI-7977不仅必须获得上市批准，还必须产生一系列的现象级的“重磅炸弹”式产品。

11月17日，Pharmasset公司收到了吉利德提交的修订版收购提案，将收购价提升至每股135美元。

同一天，公司C通知Pharmasset，将不再继续参与此次竞购。至此，谈判桌上只剩下最初的吉利德。

11月19日下午，普莱斯接到米利根的电话。米利根表示，吉利德董事会希望在感恩节（11月24日）之前敲定收购一事。

11月20日晚，普莱斯致电米利根，建议吉利德将收购报价提高至每股137美元现金。稍后，米利根回电确认，吉利德同意这一价格，并明确表示这是他们的“最终且最优报价” （best and final offer）。

纽约时间2011年11月21日上午7点，吉利德与Pharmasset联合宣布，双方已签署合并协议。吉利德将以总价112亿美元收购Pharmasset。在为期11周的谈判中，普莱斯及董事会将收购价从最初提出的每股100美元提升至最终的137美元，为股东争取了超过30亿美元的额外收益。这一价格较Pharmasset股票历史最高点还高出59%，相比11月18日（周五）收盘价更是溢价高达89%。

也许吉利德本不必付出如此高昂的代价。毕竟，在四家潜在买家中，吉利德是唯一真正提出收购报价的公司，并且在谈判过程中三次上调了报价。但当时的吉利德，并不了解这些信息。

自2006年以来，吉利德完成了10项收购交易。尽管如此，Pharmasset的收购依然是它13年公司历史中规模最大的一笔交易。

在收购消息公布当天，Pharmasset的股价飙升了85%。事实上，在与吉利德达成协议之前，Pharmasset的股价在过去一年中已经上涨逾三倍。相比之下，市场对吉利德的反应则显得极为消极——其股价当日下跌了9%。华尔街普遍认为，吉利德买贵了。桑福德·伯恩斯坦公司（Sanford C. Bernstein & Company）生物医药分析师Geoffrey Porges在当天的报告中评论道：“吉利德为了一个尚未验证、且仍面临重大临床风险的资产，竟然赌上了公司近三分之一的市值，这真是令人震惊。”

杰富瑞公司（Jefferies & Company）的股票分析师Thomas Wei则估算，为了让这笔收购的价格显得合理，吉利德的丙肝药物年销售额至少需达到40亿美元——尽管这一目标颇具挑战，但并非遥不可及。

一些华尔街分析师对吉利德的这一收购举措表示了认可。摩根大通（JP Morgan）的分析师 Geoffrey Meacham 称其为“一项大胆且具有战略意义的交易”；花旗集团（Citi）的分析师 Yaron Werber 则评价这笔交易“稳健、战略性强且合情合理”，并指出这“有望推动吉利德在丙肝市场中占据主导地位……非常契合其全球抗病毒业务的商业能力。”

在宣布被收购时，Pharmasset仅有82名员工。其中77名非高管员工人均持有约26,000份股票期权——按照此次交易的条款计算，每人所持期权的价值约为330万美元。而高管们的收益则远超普通员工。普莱斯个人持有公司近3%的股份（包括股票和期权），总价值约为2.55亿美元。

但这场收购中最大的赢家，是61岁的施纳齐。他是Pharmasset的最大个人股东，持有的4%股份价值超过4.4亿美元。当时他正处于离婚程序中，前妻分得了一半收益（好吧，此次交易最大的受益者或许是施纳齐的前妻）。最终，施纳齐在缴税后大约获得了2亿美金。他曾坦言：“我的理念非常简单。（开发）好药能救命，而一个‘副作用’是——它们也可能让你变得富有。”

在这笔重大交易宣布后的第二天，施纳齐在一次电话采访中说道：“吉利德其实早在2004年就有机会以3亿美元，甚至更低的价格收购Pharmasset。有人当时犯了一个天大的错误。”

在我看来，施纳齐的这番话才是一个错误。2004年，PSI-6130仍是一项临床前资产，而到2011年，PSI-7977已是一款震惊世界的三期临床候选药物。即便是同一款分子，从早期临床向后期推进，其风险大幅下降，市场价值也会显著上升。更何况这两者还不是同款药物。施纳齐的评论抹杀了Pharmasset团队在2004至2011年间（也正是“后施纳齐时代”）所创造的巨大价值。

从 PSI-6130到PSI-7977的进化，是一场从潜力毛坯原石到璀璨钻石的飞跃。PSI-7977或索磷布韦的诞生不仅仅需要大量的创新和打磨，还需要一些运气。罗氏和Pharmasset的合作证明，即便PSI-6130（或Pharmasset）当时就被买走，买家也不一定能开发出索磷布韦。罗氏内部的科研团队对PSI-6130也进行了深入的研究，甚至发现了PSI-6026-TP（PSI-7977的药核的三磷酸形式）在细胞中的半衰期长达38小时，但终究没能开发出另一款索磷布韦。

吉利德在完成对Pharmasset的收购后，将原PSI-7977更名为GS-7977。公司大幅扩展了其后期临床试验的规模，启动了十余项三期临床试验，系统性地覆盖了丙型肝炎治疗的各类场景，包括不同基因型的HCV感染、是否联合干扰素治疗、初治与既往治疗失败的患者，以及是否已发展为肝硬化的患者。

FDA 将持续病毒学应答（SVR）的随访要求从24周缩短至12周，使得每项三期临床试验的整体时间线缩短了大约三个月。2012年11月，麦哈奇森在一次简报中再次向董事会强调：“无论是GS–7977作为单药使用，还是联合其他药物，其开发时间线都已大幅缩短。”在同一天的另一份简报中，吉利德首次预计将在2013年4月提交GS–7977的新药上市申请（NDA），并争取在当年12月前获得批准。

2013年，FDA先后授予索磷布韦“突破性疗法认定”（Breakthrough Therapy Designation）和“优先审评”（Priority Review）资格。其中，“优先审评”资格于当年6月获批，显著加快了索磷布韦的审批流程；而“突破性疗法认定”则为该药品扩展了标签适应症的范围。凭借这一认定，吉利德得以在提交新药申请时，除了原计划的四项三期临床试验结果外，额外补充了两项三期研究数据，从而拓宽了索磷布韦的潜在批准适应症。

在与吉利德谈判期间，Pharmasset管理层曾预测，PSI-7977将在2013年第四季度至2015年第二季度之间获得美国上市批准。事实上，FDA于2013年12月批准了该药物上市，处于这一预期区间的最早端。

2013年12月6日，美国FDA正式批准了400毫克片剂的Sovaldi（商品名索华迪，化学名索磷布韦）上市。该药为每日一次的口服抗病毒药物，用于联合治疗多种类型的慢性丙型肝炎（HCV）感染。索磷布韦的批准基于六项三期临床研究的结果。通过与利巴韦林，或与利巴韦林和干扰素联合使用，12周治疗可在不同患者人群中实现50%至92%的治愈率。这标志着历史上首次因病毒引起的慢性疾病可以在大多数患者中被治愈。相比此前标准治疗（SOC），索磷布韦显著提高了疗效，将疗程从48周缩短至12周，且自身几乎无副作用，不易引发病毒耐药性。

图19. Sovaldi（商品名索华迪，化学名索磷布韦）图源：38

尽管FDA已批准将索华迪无需干扰素用于治疗基因型2和基因型3患者，但对于主要的基因型1患者群体，仍需将其与干扰素和利巴韦林联合使用。然而，2014年1月，AASLD发布指南建议，对于无法耐受干扰素治疗的患者，医生可以考虑将索华迪与西美瑞韦（商品名Olysio）联合使用。到2014年第二季度，这一“标签外使用”（off-label）的联合疗法已占所有索华迪治疗方案的约三分之一。

2014年10月，FDA批准了吉利德公司推出的雷迪帕韦-索磷布韦联合疗法（Harvoni），这是首个无需干扰素即可治疗基因型1丙肝患者的获批方案。Harvoni同样不需要与利巴韦林联合使用。其关键成分之一——雷迪帕韦（ledipasvir）是吉利德内部研发的一款NS5A抑制剂，而HCV的复制依赖于NS5A蛋白的功能。在多项三期临床试验中，Harvoni的治愈率（SVR12）超过95%，标志着丙肝治疗迈入了全口服、高效、低副作用的新时代。

和吉利德在HIV治疗中推出Truvada和Atripla时所采取的单片治疗策略一致，Harvoni也是一种单片口服疗法。2014年12月，Harvoni迎来了一款竞争产品——由艾伯维开发的联合疗法Viekira Pak，该药也获得了FDA批准用于治疗基因型1丙肝患者。Viekira Pak也不需要与干扰素联用，但在有的适应症上还需要利巴韦林。另外，不同于Harvoni，Viekira Pak是多片联合用药。

即便在基因型1患者市场中面临竞争，索磷布韦仍是唯一获FDA批准可用于非基因型1患者治疗的药物——其适应症覆盖基因型1、2、3和4。因此，除了传统的干扰素联合利巴韦林方案之外，吉利德在美国治疗基因型2和3患者的市场上几乎没有实质性的竞争对手。

索磷布韦成为吉利德丙肝产品线的基石（backbone）药物。索菲亚评论道：“它是HCV治疗的基石，因为它拥有卓越的耐药性表现和广谱基因型活性，这是其他药物难以比拟的。真的非常神奇——无论是1型还是6型，无论患者是否患有肝硬化，是否接受过失败的治疗，索磷布韦几乎都适用。” 除了索华迪和Harvoni外，吉利德还于2016年推出了Epclusa，2017年推出了Vosevi，这两款疗法也都包含索磷布韦成分。

Pharmasset与吉利德的研发引擎，显然比竞争对手更精准、高效、迅速。Pharmasset当年的姊妹公司Idenix于2014年6月被默沙东以38.5亿美元收购。但Idenix管线的所有丙肝候选药物，包括当时被Pharmasset团队用作阳性对照的“Idenix化合物“NM-107及其前药valopicitabine，均止步于或缓行在临床阶段。默沙东事后承认，Idenix曾经拥有的明显的先发优势最终荡然无存。 由于临床开发严重滞后，默沙东在2016年年报中对Idenix的核心资产uprifosbuvir（IDX21437, MK3682）进行了减值处理，导致账面损失高达29亿美元。 相较之下，吉利德以112亿美元收购 Pharmasset 的交易显得愈发物超所值。

另一起参照交易是2012年1月BMS宣布以25亿美元收购Inhibitex公司。当时Inhibitex最重要的资产是处于二期临床阶段的候选丙肝药物INX-189，一种NS5B抑制剂。然而不到八个月，该药物（后被重新编号为 BMS-986094）因在临床试验中出现心脏与肾脏毒性，不得不终止开发，25 亿美元投资随之付诸东流。相比之下，索磷布韦在临床安全性与商业开发前景方面的风险显然更低，这一对比进一步凸显了吉利德收购 Pharmasset 的合理性与前瞻性。

从财务角度看，吉利德对Pharmasset的112亿美元收购实际上是 “捡漏”—— 索华迪在2014年上市第一年就实现了103亿美元的销售额。

早在2012年，医生和患者便开始翘首以待索华迪的上市。由于干扰素治疗方案副作用严重，且疗效有限，再加上丙肝病程相对缓慢，不少医生建议患者延迟治疗，等待更温和、更快速、更有效的新疗法问世。这一做法被称为“囤积治疗”（warehousing）。伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）肝病科主任斯科特·弗里德曼（Dr. Scott Friedman）表示：“我绝不会在距离无干扰素疗法面世仅有一年的时候，还让他们接受干扰素治疗。在那段时间里，新确诊的患者几乎都没有立刻开始治疗。”

在谈判过程中，Pharmasset提供给吉利德的报告显示，其计划将在美国以每个疗程3万6千美元的价格销售PSI–7977，并在欧盟提供折扣价。然而，吉利德显然有不同的打算。2011年11月13日——也就是收购宣布前不到两周——投行顾问巴克莱银行（Barclays）向吉利德递交了一份简报，显示公司当时正在考虑将索华迪的疗程价格定在55,000至75,000美元之间，以确保实现理想的财务回报。

索华迪获批上市后，吉利德宣布了它的定价：一个疗程为期12周、每天一片，总费用为84,000美元，换算下来每片高达1,000美元。消息一经公布，舆论哗然。尽管索华迪在疗效和副作用控制上远超旧有的治疗方案，且整体治疗成本实际上低于传统疗法，这一高昂定价仍引发了来自社会各界和政坛的强烈批评。媒体迅速将其称作“可怕的天价药片”，吉利德也因此深陷舆论风暴。

图20. 2014年2月旧金山举行了一场抗议活动，反对索华迪的定价。图源：29

吉利德的定价决定招致了部分健康保险公司以及美国国会中三位民主党众议员的批评。2014年3月，这三位议员致信吉利德，表达了对索华迪高昂药价的关切，并要求公司解释其定价依据。

2014年10月，Harvoni上市，定价更是高达94,500美元。尽管这两款药物在实际销售中都提供了折扣，但其标价之高仍令人震惊。

吉利德成为公众眼中的“无良商人”。 2014年7月，美国参议院财政委员会对其药品定价行为展开调查。一年多后，委员会发布了一份总结报告， 指责吉利德将利润置于公共健康之上，指出其过高的定价导致治疗资源被迫实行配给制度，从而限制了众多患者对疗法的可及性。

2014至2015年，患者对索华迪和Harvoni的需求量惊人，“囤积治疗”效应立竿见影。通常，新药上市后，第一年的使用人数相对较少，第二年翻倍增长，第三年继续上升。然而，索华迪和Harvoni却呈现出相反的趋势：上市首年使用患者最多，随后逐年减少。这也是索华迪在上市首年就令健康保险公司预算吃紧的主要原因。

两款丙肝药物的推出，突然为政府和私有保险体系带来了沉重负担。联邦医疗保险（Medicare）、医疗补助计划（Medicaid）以及商业保险公司在为患者开具这两款药物时设立了层层限制：无明显肝病症状的患者不给药，毒品筛查未通过的不给药等等。即使保险公司承担了大部分费用，患者个人仍需支付超过2万美元的药费。此外，多州监狱系统也表示，索华迪的高昂定价限制了它在囚犯中的使用，而这正是丙肝感染率最高的人群之一。参议院的调查报告中特别指出了索华迪对监狱医疗系统造成的财政压力。

参议院调查组得出的一个结论是：吉利德本有机会借助索华迪帮助美国实现丙肝根除的目标，但由于药价过高，无法将其普及至大众（该报告聚焦于索华迪，并未纳入Harvoni的考量）。事实上，截至2023年，只有三分之一的患者接受了该药的治疗。

2016年12月，时任吉利德CEO的米利根甚至公开为索华迪的定价表示歉意，承认公司严重低估了实际需要该药物治疗的患者数量。

另一方面，吉利德公司则强调，索华迪不同于传统药物，它是一种“一次性治愈药”，而非需要长期服用的维持性治疗药。吉利德指出，如果不及时治疗，丙肝可能发展为肝硬化、肝衰竭，最终可能需要肝移植等昂贵的医疗手段。与此同时，肝功能下降还可能引发糖尿病、心血管疾病和肾病等一系列并发症，这些都会显著增加未来的医疗成本。

因此，吉利德认为，从药物经济学（pharmacoeconomics）的角度分析，即便按照当前的价格，对国家医保系统、个人患者以及整个社会而言，索华迪和Harvoni依旧是成本效益最合理的选择。

对于公众的负面反应，吉利德执行董事长马丁评论道：“公众看到医疗上的巨额支出，便很自然地假设大部分钱都进了制药公司的口袋。而事实上，药品在整体医疗成本中只占很小的一部分。美国的医疗体系极其复杂，普通人几乎不可能理清影响他们医疗开支的各种因素。相比之下，药品的定价相对透明，因此成了众矢之的。”

吉利德为其高定价辩护的第二个理由是：公司实际上为许多患者群体提供了免费或大幅折扣的丙肝药物。例如，吉利德与路易斯安那州卫生部达成了一项协议，为州内的服刑人员和医疗补助计划受益人提供低价的丙肝治疗。此外，这种策略的受益方还包括众多发展中国家。 

2011年12月，施纳齐在夏威夷参加会议时，突然接到一个陌生号码打来的电话。来电者自称是埃及驻美国的总领事，希望能与施纳齐面谈一些重要事务。施纳齐感到非常意外——自他13岁离开埃及后，近五十年来从未收到过埃及官方的任何联系。他一开始几乎以为这是一场骗局。

而实际上，埃及真的需要他的帮助。

埃及是世界上丙肝发病率最高的国家，约有10%的人口、即多达900万人患有慢性丙肝。在尼罗河三角洲地区，超过一半的50岁以上男性都携带HCV。这场广泛传播的源头可以追溯到上世纪50至80年代，埃及政府为抗击血吸虫病（schistosomiasis，也称“蜗牛热”snail fever）而实施的一项公共卫生运动。当时，在总统纳赛尔领导下，大量使用不洁针具注射药物成为常态，病毒也因此大规模传播。

丙肝成为困扰埃及最头疼的问题，甚至连军队也因大量士兵感染而持续减员。2011年11月，在AASLD年会上，PSI-7977的二期数据闪亮登场，震撼世界，也引起了埃及政府的高度关注。然而，埃及政府不愿也无力承担该药未来的昂贵价格。军方调查后发现，PSI-7977正是由施纳齐创办的公司所开发，于是通过埃及驻美总领事与他取得了联系。

2012年2月，在阔别48年后，施纳齐重返埃及。这次埃及之行成为他的“心灵疗愈”之旅。他在埃及受到了如同皇室般的隆重接待。尽管当年他们家曾被排挤出埃及，但他对这片土地和人民仍有着深厚的感情。

在施纳齐的协调推动下，两年后，吉利德同意以每个疗程仅仅900美元的价格，向埃及政府提供首批25万个疗程的索华迪，而政府则将其免费分发给患者。此后，吉利德还授权少数几家印度和埃及本地公司生产并销售该药物，仅收取极低的许可费。随着生产成本的进一步降低，埃及政府采购索磷布韦的价格最终降至每疗程60美元。目前已有超过500万埃及丙肝患者成功治愈。在全球丙肝患病率分布图上，埃及从过去的红色区（患病率 > 3%），转变为如今的绿色区（患病率 < 1%）。施纳齐因此在埃及成为了家喻户晓的人物。

在吉利德的“可及性项目（access program）”中，格鲁吉亚是另一个显著受益的国家。吉利德向格鲁吉亚政府免费提供了索华迪。格鲁吉亚因毒品使用泛滥而导致的丙肝高发病率被成功地降到极低。

但颇具讽刺意味的是，这些国家在美国的移民要想得到索华迪的治疗，难度和费用都要高得多。比如，在洛杉矶地区居住的约10万名埃及裔居民中，丙肝携带率同样偏高，但得到索华迪治疗的比例大幅度滞后于埃及本土的患者。

也许正是这种国际补贴模式促使时任美国总统的特朗普在2017年10月猛烈抨击制药公司。他表示：“处方药价格已经失控”，并指出“同一家公司的同一种药在国外的售价只是美国价格的一小部分。”特朗普最终断言，制药公司‘简直是在谋财害命“。

当记者请马丁对特朗普的言论发表看法时，他说：“回应批评最好的方式，是展示创新的真正意义……它对医疗系统和患者意味着什么。”

然而给吉利德带来最大麻烦的，不是来自药物定价引发的公众舆论风暴，也不是政界的猛烈抨击，而是两场关于索磷布韦的专利诉讼。

此案始于2013年，默沙东声称其专利涵盖了索磷布韦，并向吉利德索要专利使用费和授权费。吉利德拒绝支付，并提起诉讼要求法院判定默沙东的专利无效。然而，2016年3月，美国联邦陪审团驳回了吉利德的说法，裁定吉利德侵犯了默沙东公司两项与丙肝治疗药物相关的专利，并要求吉利德赔偿2亿美元。不过，这一赔偿金额远低于默沙东最初提出的20亿美元索赔。

但仅仅过了三个月，案件出现了惊人反转：吉利德挖出了默沙东法律团队的律师不当行为（attorney misconduct）的证据。2016年6月6日，位于圣何塞的联邦法官贝丝·拉布森·弗里曼（Beth Labson Freeman）裁定，默沙东对其商业合作伙伴以及法院撒了谎。因此，弗里曼法官撤销了此前默沙东获得的胜诉判决，并推翻了陪审团裁定的2亿美元赔偿金。

这起判决对默沙东的声誉也是一次沉重打击。法官指出，默沙东的行为构成了“系统性且令人愤慨的欺诈行为，伴随着不道德的商业操作和诉讼不当行为”。

该不当行为追溯至2004年一场电话会议。 当时，默沙东对PSI-6130感兴趣，但双方最终未能成功达成授权协议。在默沙东试图与 Pharmasset 达成合作协议期间，默沙东的专利律师Phillippe Durette 正在参与抗病毒药物专利申报的工作。

默沙东与 Pharmasset 签署了一份保密协议，承诺不将对方的机密信息用于除评估合作关系以外的任何目的。根据协议，Pharmasset 向默沙东的一位指定科学家披露了包括关键药物结构在内的信息，该科学家需被“隔离”（firewalled），也就是说，他不能与默克内部的药物开发或其他人员讨论这些信息。但默沙东并未严格遵守这一“防火墙”机制，允许Durette“破墙而入”。

2004年3月的电话会议上，在保密协议的保护下， Pharmasset团队透露了PSI-6130的具体技术细节。但参会人员中包括了与隔离团队无关、本不应出席的Durette。Durette在会后立刻修改了默沙东此前提交的专利申请的权利要求，使其能覆盖Pharmasset的新药分子结构。

更让法官愤怒的是，Durette在庭审中撒了谎。在证词中，他多次否认参加过那场电话会议。然而，Pharmasset的一位前员工出示了一份会议记录笔记，上面清楚地记载了Durette的名字。Durette被迫当庭改口，辩称自己“记忆出了问题”。

弗里曼法官并不买账。她在裁决中写道：“有压倒性的证据表明，Durette 博士处处试图制造一种假象，仿佛默沙东的行为完全光明正大。”她进一步指责默沙东“纵容并鼓励了他的行为”，而且事后又试图将整个事件轻描淡写，归咎于“一位退休员工记忆力衰退”。

默沙东试图将此案上诉至美国最高法院，但2019年最高法院拒绝受理，使该案以吉利德胜诉告终。

这场诉讼同样始于2013年。2013年12月，就在索华迪获得FDA批准前一周，Idenix公司在马萨诸塞州联邦地区法院起诉吉利德，指控其丙肝药物索磷布韦侵犯了其两项美国专利：6,914,054号专利（“'054专利”）以及7,608,597号专利（“'597专利”）。此案后来被移交至特拉华州联邦地区法院审理。

2014年6月，Idenix被默沙东收购后，这场官司又成为默沙东和吉利德的对决。

诉状中指出， Idenix于2000年和2003年分别提交了两项专利申请，并最终获得了'054专利和'597专利。这些专利涉及一种核苷的关键结构改造，即在核苷的2'上向位置引入甲基基团，用于治疗丙肝。该化合物的作用靶点是HCV的NS5B聚合酶，这是其显示疗效的关键。默沙东称正是该专利组合引导了Pharmasset对索磷布韦的开发。

在这场专利诉讼中，Pharmasset和Idenix的多名前员工、科学家和创始人纷纷被传唤出庭作证。昔日的好友施纳齐和索马多西成为对立方，各执一词，彻底反目，直到今天。

2016年12月15日，经过为期两周的庭审，陪审团裁定吉利德侵犯了默沙东的专利，并判令吉利德支付25.4亿美元的赔偿金。这笔赔偿金大约相当于Harvoni和索磷布韦累计销售额的10%，成为当时美国历史上金额最高的专利侵权赔偿判决。吉利德表示不服，继续上诉。此后几年间，两家公司围绕这笔巨额赔偿展开了旷日持久的法律争斗。

2018年2月16日，一位联邦法官裁定默克的'597专利无效，并推翻了陪审团的裁决。

法院认为，涉案化合物虽落入该专利权利要求的保护范围，但吉利德所使用的具体结构——2'-甲基上向、2'-氟下向——在’597号专利的说明书中并未被明确披露。

随后，法院审查了该专利说明书是否符合“可实施性”（enablement）要求。根据规定，说明书必须使具备本领域普通技能的技术人员（POSA）能够在不作过度试验的前提下，实现权利要求范围内的所有化合物。法院最终认定，该专利未能满足这一要求。

法院指出，即便将权利要求作较为狭窄的解释，其覆盖的化合物数量依然达到“数百万，或至少成千上万种”。这意味着，“一个POSA面对如此大量（且未明确）的化合物时，需要在数以千计的候选中进行筛选”。而'597专利的说明书仅提供了“极少量的指导”，难以帮助技术人员识别哪些化合物能够同时满足结构和功能上的要求。因此，该说明书并不能顺理成章地让POSA找到一款有效的丙肝药物，尤其是PSI-6130。

即便POSA具备高度专业能力，能够从海量候选中筛选出具有潜力的结构变体，他们仍然需要投入大量时间和精力逐一合成这些满足结构要求的化合物。而在此基础上，进一步验证这些化合物是否具备治疗HCV的功能（即是否满足功能性限定），又将消耗额外的大量的人力物力。

综上所述，法院认为，该专利未能充分指导本领域技术人员在不进行过度试验的情况下实现所主张发明的全部范围。因此，由于不满足可实施性要求，’597专利被判无效，吉利德在再判决中胜诉。

默沙东认为该裁决并未反映案件的真实情况，并提起上诉。

2019年10月，美国联邦巡回上诉法院（U.S. Court of Appeals for the Federal Circuit）维持了地区法院的判定，同意'597号专利因缺乏可实施性而无效。同时，上诉法院还审查了该专利是否符合书面描述要求（written description requirement），并认为其未能充分证明发明人在申请时已掌握其所主张发明的完整范围。

2020年9月，默沙东向美国最高法院提交了调卷令申请（petition for a writ of certiorari），请求对联邦巡回上诉法院的判定进行复审。

2021年1月19日，历经多年的法律拉锯，默沙东试图恢复赔偿金的努力最终宣告失败。美国最高法院拒绝受理其上诉，这意味着下级法院支持吉利德的裁决得以维持，原先高达25.4亿美元的赔偿判决正式作废。至此，吉利德在这场长达七年的专利大战中获得了最终的胜利。

回顾这场专利大战，施纳齐曾评论道：“当有人起诉你时，那就说明你已经成功了。”

2014年是吉利德首次将索华迪和Harvoni推向市场的一年，公司当年报告的全球丙肝药物销售额达124亿美元，是杰富瑞公司分析师在2011年11月预测的合并后销售额的三倍。2015年，吉利德再攀高峰，其全球丙肝药物销售额突破191亿美元。

图21. 索华迪和Harvoni刚上市时对竞争产品的碾压。竖轴代表各款药物在不同季度的处方数量。由于西美瑞韦（商品名Olysio）被广泛用于与索华迪标签外联合治疗，其处方量也随之显著上升。图源：44

但自2016年起，索华迪和Harvoni的销售额开始逐年下滑。造成这一趋势的原因有二：一方面，默沙东、艾伯维等公司陆续推出竞争性丙肝药物；另一方面，新一代丙肝DAA药物在展示其卓越的治愈率的同时，也不可避免地压缩了自己的市场。到2017年，美国许多重症丙肝患者已经治愈，留下的大多是病情较轻、倾向于推迟治疗的患者。欧洲和日本市场也呈现出类似趋势。

图22. 吉利德推出的几款含索磷布韦的丙肝药物的每年全球销售额。数据来自www.sec.gov

医生们也惊喜地发现，索华迪和Harvoni治愈的不仅是患者的身体，更疗愈了他们的心理创伤。许多丙肝患者有一段不堪回首的往事：监狱、毒品、纹身…。随着岁月流转，他们渴望重新开始新的人生，但体内的丙肝病毒如同一道难以愈合的伤疤，时刻提醒着那些想要遗忘的历史。如今，随着丙肝的治愈，他们也得以彻底摆脱过去的阴影。压在身体与心灵上的巨石终于移去，他们也翻开了人生新的一页。

人类征服丙肝的征程始于基础科学的探索。那些在这一领域做出卓越贡献的科研人员，也因此赢得了应有的荣誉。

2016年，拉斯克–德贝基临床医学研究奖（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award）授予巴滕施拉格、赖斯和索菲亚三位科学家，以表彰他们开发出HCV复制子系统，为研究丙型肝炎病毒的复制机制奠定了基础，并由此彻底变革了这种慢性甚至致命的疾病的治疗方式。

2020年，阿尔特、霍顿和赖斯因发现HCV而荣获诺贝尔生理学或医学奖。作为该领域唯一的拉斯克奖和诺贝尔奖的双料得主，赖斯半开玩笑地说，他几乎把整个科研生涯都奉献给了丙肝，如今这种疾病有望被根除，他也该思考接下来要投身哪个研究领域了。

将基础科研突破转化为真正能治病救人的药物，是一个艰难而漫长的过程。新药发明被认为是科学和人类面临的最具挑战性的任务之一。这一过程不仅成本高昂、周期漫长，还伴随着极高的风险。一款新药从发现到最终上市，平均研发成本高达26亿美元，所需时间通常长达10至15年。而在进入一期临床试验的药物中，最终获得批准上市的比例不到12%。

因此，新药开发无法仅靠个别公司完成，而是需要一个完整的生态系统共同支撑：学术界、工业界、政府机构、知识产权体系、风险投资、股票市场。

尽管全球有数百万学术研究人员、超过 5000 家生物制药和生物技术公司，每年经美国 FDA 批准上市的新药却仅约 50 款，其中多数还是“me too”药物。事实上，能成功研发出一款获批药物的公司不到 1%，而能开发出多款真正造福数百万人的“重磅炸弹”级药物的企业更是屈指可数。多数大型制药公司往往依赖其资源优势，通过引进许可（in-licensing）方式获得最有潜力的外部创新成果。这种模式，正是整个新药开发生态系统赖以运作的方式。

这个生态系统也同样极其脆弱。对人才或资本流动的限制、对学术研究经费的削减、专利诉讼中的一项错误判决，甚至一系列不当政策的出台，都可能扰乱甚至摧毁这一系统的平衡，从而对人类健康的未来造成深远而负面的影响。

索磷布韦的开发是医药史上的传奇。但它不应成为绝唱。

声明：本文首发于微信公众号“礼来亚洲资本”，赛先生获授权转载。

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