基因编辑新突破！研究发现同时靶向多器官的递送系统 | 今日热点论文导读

学术经纬2025年06月03日约 5 分钟

基底样型乳腺癌治疗新靶点

基底样型乳腺癌是一种预后较差的乳腺癌亚型，亟需更有效的治疗策略。《自然-遗传学》一项新研究发现，组蛋白去甲基化酶KDM4C在KDM4C扩增的基底样型乳腺癌中具有独特作用。抑制KDM4C会重塑染色质和转录组景观，但并不显著改变其经典底物的水平，而是通过激活组织蛋白酶L（CTSL）介导的组蛋白H3剪切，降低谷氨酸-半胱氨酸连接酶表达，增加活性氧水平。

研究发现，KDM4C抑制后，转录因子GRHL2的453位赖氨酸发生甲基化，从而招募CTSL至染色质，触发其组蛋白剪切活性。有趣的是，删除CTSL可以逆转KDM4C缺失导致的肿瘤抑制效应。这一发现揭示了KDM4C通过CTSL连接细胞氧化还原调控与染色质重塑的新功能，为基底样型乳腺癌的治疗提供了潜在靶点。

论文标题：

KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage

DOI: 10.1038/s41588-025-02197-z

基因编辑新突破：双靶向脂质纳米颗粒

α-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种由SERPINA1基因突变引起的遗传疾病，突变会导致错误折叠的蛋白质在肝脏堆积造成肝损伤，同时肺部缺乏该蛋白会引发肺气肿。目前，基因编辑技术有望帮助治愈该疾病，但仍缺乏能同时靶向关键器官的递送系统。最新发表在《自然-生物技术》的研究开发出了一种名为“双靶向选择性器官靶向脂质纳米颗粒”（Dual SORT LNPs）的策略，它能够将碱基编辑器同时递送至肝脏和肺部。

图片来源：123RF

实验结果显示，这种新型递送系统成功纠正了PiZ突变，在肝细胞中实现了40%的编辑效率，在肺部AT2细胞中达到10%。另外，肝脏中的基因编辑效果可以稳定维持32周，使Z-A1AT蛋白水平降低超过80%，并恢复了正常的肝脏表型。与此同时，该系统在肺部支气管肺泡灌洗液中实现了89%的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制效果。这项研究为治疗影响多器官的遗传疾病（如α-1抗胰蛋白酶缺乏症）提供了新的解决方案。

论文标题：

Dual SORT LNPs for multi-organ base editing

DOI: 10.1038/s41587-025-02675-z

研究发现免疫抑制新机制

调节性T细胞（Treg细胞）是免疫抑制的关键角色，而程序性死亡受体1（PD-1）在其功能中的作用一直存在争议。一项发表于《自然-免疫学》的研究发现，PD-1缺失会通过激活一系列共抑制受体的补偿网络，反而增强Treg细胞的免疫抑制功能，其中CD30在这一网络中扮演核心角色。

研究团队发现，在肿瘤微环境中，PD-1缺失的Treg细胞表现出更强的抑制能力，而这种功能增强依赖于CD30的表达。进一步机制研究表明，PD-1的缺失会增强STAT5信号通路，从而上调CD30的表达。这表明PD-1实际上是一个“检查点”，通过抑制CD30的表达来限制Treg细胞的过度活跃。这一发现为理解Treg细胞在肿瘤免疫中的复杂调控提供了新视角。未来，针对PD-1和Treg细胞的联合治疗策略可能为癌症治疗带来更好的效果。

论文标题：

PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Treg cell function in melanoma

DOI: 10.1038/s41590-025-02172-0

琥珀酸竟是肠道炎症"帮凶"

科学家们长期观察到炎症性肠病（IBD）患者体内琥珀酸水平异常升高，但其致病机制一直成谜。最新发表在《自然-免疫学》的一项研究首次阐明，琥珀酸会选择性抑制调节性T细胞（Treg细胞）中2-氧戊二酸脱氢酶复合体（OGDHc）的表达，该酶负责催化琥珀酰-CoA合成。这一抑制作用导致FOXP3蛋白的琥珀酰化修饰减少，使其赖氨酸残基暴露并被泛素化标记，最终引发FOXP3蛋白降解。

研究团队通过基因敲除实验证实，敲除OGDHc的关键组分Dlst会显著降低FOXP3表达，使Treg细胞丧失免疫抑制功能并产生促炎因子IL-17，导致小鼠出现严重结肠炎。而恢复FOXP3表达则可完全恢复这些Treg细胞的功能。临床数据分析显示，IBD患者的Treg细胞中FOXP3和OGDHc水平与琥珀酸浓度及炎症程度呈显著负相关。这项研究不仅确认琥珀酸是IBD的致病因子，更揭示了全新的分子调控机制，为开发靶向代谢-免疫互作的新型IBD疗法提供了重要理论依据。

论文标题：

Succinate drives gut inflammation by promoting FOXP3 degradation through a molecular switch

10.1038/s41590-025-02166-y

衰老神经元为何脆弱？

最近，一项发表于《自然-神经科学》的研究深入探索了衰老背景下的神经退行性病变过程。研究人员将来自健康老年捐赠者的成纤维细胞直接转化为神经元，这些神经元保留了衰老特征。研究结果显示，衰老神经元普遍缺乏RNA结合蛋白，尤其是剪接体成分。令人惊讶的是，与痴呆症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的蛋白TDP-43等剪接蛋白在衰老神经元中错误定位到细胞质，导致广泛的异常剪接。正常情况下，细胞质中的剪接体成分会被招募到应激颗粒中，但衰老神经元长期处于慢性细胞应激状态，阻碍了这一过程。