《细胞》：治疗糖尿病的潜在新靶点！北京大学/山东大学团队揭示调控葡萄糖代谢的新机制

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最近的研究发现，肠道微生物可以将胆汁酸与多种其他氨基酸结合，产生微生物源的氨基酸结合型胆汁酸（简称MABA）。尽管细菌对胆汁酸的重新结合塑造了宿主的胆汁酸库，但此类胆汁酸的生理或病理作用尚不清楚。例如，除了研究较为深入的FXR和TGR5受体，MABA是否会激活参与调节血糖稳态的其他受体仍是未知数。

近期，山东大学孙金鹏教授团队、于晓教授团队联合北京大学姜长涛教授、庞艳莉教授、纪立农教授团队在《细胞》期刊发表重要研究，揭示了肠道微生物产生的一种特殊MABA——色氨酸胆酸（Trp-CA）在血糖调控中的关键作用，并找到了其通过激活特定受体MRGPRE来改善血糖控制的分子机制。这项研究不仅为理解2型糖尿病的发病机制提供了新视角，也为开发新型治疗方法开辟了道路。

在这项研究中，研究团队首先比较了糖尿病患者和健康人粪便中MABA的含量，发现了一个关键线索：Trp-CA是糖尿病患者体内降幅最大的MABA，并且其含量与空腹血糖指标呈负相关。这一发现提示，Trp-CA可能在糖尿病的发生发展中扮演重要角色。

为了检验Trp-CA的功能，研究团队对高脂饮食诱导的糖尿病小鼠进行Trp-CA灌胃，发现这些小鼠的葡萄糖耐受得到明显改善，血糖控制能力显著增强。

此外，作者还设计了针对小鼠不同部位的Trp-CA灌注实验，发现只有将Trp-CA直接输送到肠道时才能发挥血糖调节作用，这表明其作用靶点很可能位于肠道组织中。

为了找出这些受体，研究团队首先在体外检验了Trp-CA对TGR5、FXR、维生素D受体（VDR）等已知胆汁酸受体的作用，发现Trp-CA并不能激活这些传统受体。随后，研究团队系统性筛选了肠组织高表达的G蛋白偶联受体（GPCR），发现Trp-CA特异性地激活了一种名为MRGPRE的孤儿受体。MRGPRE属于痒觉受体家族，但其生理功能尚未被揭开，此前也未曾发现其与代谢调控有关。

研究团队随后构建了MRGPRE基因敲除小鼠模型，这些小鼠完全失去了对Trp-CA的治疗反应，证明Trp-CA的血糖调节作用完全依赖于MRGPRE受体。在分子机制层面，科学家们发现Trp-CA通过两条平行通路发挥作用：一条是经典的Gs-cAMP信号通路，另一条则是β-arrestin-1/ALDOA磷酸化通路。这种"双通路"机制最终都指向同一个生理效应——促进肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

对于GLP-1，相信大家不会陌生，这种肠促胰岛素激素在血糖调控中发挥核心作用。研究团队观察到，Trp-CA处理的小鼠在葡萄糖刺激后， GLP-1水平明显升高；当使用GLP-1受体拮抗剂时，Trp-CA的降糖效果被阻断。值得一提的是，Trp-CA诱导的GLP-1分泌增加出现在血糖改善之前，说明这种效应并非继发于代谢改善，而是直接的生理调控。

在分子结构研究方面，科学家们成功解析了Trp-CA与MRGPRE的结合模式。研究发现，Trp-CA分子中的3个羟基对受体激活至关重要。进一步的实验还确定了受体上与Trp-CA相互作用的关键氨基酸残基，这些发现为未来设计靶向MRGPRE的药物提供了重要依据。

此外，这项研究还追溯了Trp-CA的微生物来源。研究团队发现某些双歧杆菌中的胆汁盐水解酶/转移酶（BSH/T）负责Trp-CA的生成。通过基因工程改造的细菌实验，研究人员证实了这种酶在Trp-CA合成中的关键作用，为开发基于微生物的糖尿病干预策略奠定了基础。

综上，这项研究首次揭示了菌源胆汁酸Trp-CA通过激活MRGPRE改善葡萄糖稳态的作用机制，为糖尿病的治疗提供了新的潜在药物靶点和治疗策略。从基础研究到潜在应用，该成果不仅拓展了人们对微生物-宿主互作的认识，也为代谢性疾病的干预提供了新思路。

参考资料：

[1] Lin et al., A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.010

[2] Cell！姜长涛/孙金鹏/庞艳莉/纪立农/于晓团队揭示菌源色氨酸结合型胆汁酸（Trp-CA）激活孤儿受体MRGPRE调控葡萄糖代谢的新机制. Retrieved on Jul. 3rd, 2025 from https://www.view.sdu.edu.cn/info/1003/202861.htm

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