结直肠癌转移的关键原因找到了 | 今日热点论文导读

学术经纬2025年06月05日约 5 分钟

结直肠癌转移的关键原因找到了

癌细胞的可塑性使其能够获得新的表型特征，这被认为是转移进展的主要驱动力。值得注意的是，转移过程往往不伴随新的基因突变，这说明表观遗传机制可能发挥关键作用。最新发表于《自然》的研究发现，染色质重塑酶ATRX在维持结肠细胞特性和抑制结直肠癌转移中扮演重要角色。当ATRX缺失时，肿瘤侵袭和转移能力增强，同时结肠上皮细胞失去原有特征，转变为高度可塑的间充质和鳞状样细胞状态。

通过联合分析染色质可及性和增强子图谱，研究人员发现结肠谱系特异性转录因子HNF4A活性受损是这些表型变化的关键介质。在人类患者样本中，研究人员鉴定出了鳞状样细胞及其特征性基因表达谱，这些特征与侵袭性疾病和不良预后显著相关。这项研究揭示了ATRX和HNF4A通过表观遗传机制维持结肠上皮特性，从而抑制细胞可塑性和转移的新机制。

论文标题：

Loss of colonic fidelity enables multilineage plasticity and metastasis

DOI:10.1038/s41586-025-09125-5

破解肝癌耐药谜题

肝癌患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物（如多纳非尼）的耐药性一直是临床难题之一。过往研究发现，应激颗粒——一种由相分离形成的细胞结构可能参与其中。根据最新发表于《自然-癌症》的一篇论文，非典型激酶RIOK1可以通过相分离机制形成应激颗粒并激活代谢重编程，从而帮助肝癌细胞逃避TKI杀伤。这一发现为克服耐药提供了新靶点。

激酶RIOK1在肝癌中高表达且与不良预后相关。在应激条件下，核转录因子NRF2会激活RIOK1的转录，随后RIOK1通过液-液相分离与IGF2BP1、G3BP1等蛋白结合，形成应激颗粒。这些颗粒“扣押”了抑癌基因PTEN的mRNA，抑制其翻译，同时激活磷酸戊糖途径，帮助细胞应对压力并抵抗TKI杀伤。

研究还发现，小分子抑制剂西达本胺可下调RIOK1，增强TKI疗效。临床样本分析进一步证实，多纳非尼耐药的肝癌患者肿瘤组织中存在RIOK1阳性的应激颗粒。这一发现不仅揭示了应激颗粒动态变化、代谢重编程与肝癌进展的关联，更为联合靶向治疗策略的开发提供了理论依据。

论文标题：

RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma

DOI: 10.1038/s43018-025-00984-5

增强CAR-NK细胞抗癌能力的关键靶点

嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞疗法是当前肿瘤治疗领域的热点研究方向，但其作用机制仍有许多未解之谜。最新发表于《自然》的研究发现，转录因子环磷酸腺苷反应元件调节因子（CREM）在CAR-NK细胞功能调控中扮演着关键角色。在小鼠肿瘤模型中，研究人员通过转录组分析发现，CAR-NK细胞发挥最大效应功能时，CREM表达显著上调，而此时细胞同时表现出活化和功能失调的特征。

进一步研究表明，CAR激活和白细胞介素-15信号都能快速诱导NK细胞中CREM的上调。令人振奋的是，当研究人员敲除CREM后，CAR-NK细胞的效应功能在体外和体内都得到显著增强，并且对肿瘤诱导的免疫抑制表现出更强的抵抗能力。研究发现CREM的诱导通过PKA-CREB信号通路实现，此外揭示了CREM通过表观遗传重编程来发挥其对CAR-NK细胞的调控作用。

论文标题：
CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells

DOI: 10.1038/s41586-025-09087-8

大脑能控制肺部炎症？

重症肺炎的主要特征是肺部“细胞因子风暴”引发的过度炎症反应，但这一过程是否受大脑调控一直不明确。最新发表在《免疫》的研究发现，大脑中的中央杏仁核（CeA）GABA能神经元在重症肺炎期间被高度激活，显著加剧了炎症和肺损伤。在小鼠模型中，抑制这些神经元可减轻细胞因子风暴，提高致死性肺炎的生存率。

图片来源：123RF

此外，研究揭示了一条从CeA到延髓头端腹外侧区，再通过交感神经连接至肺部的神经通路。该通路会促进去甲肾上腺素（NE）释放，放大炎症信号。肺部交感神经周围的β2-肾上腺素受体（ADRB2）阳性间质巨噬细胞对NE水平升高极为敏感，从而加重炎症和肺损伤。特异性抑制肺部交感神经或ADRB2信号可显著改善重症肺炎的预后。

这项研究明确了大脑通过交感神经调控肺部巨噬细胞炎症反应的关键机制，为重症肺炎的治疗提供了潜在新靶点。未来或可通过干预脑-肺神经信号通路，更精准地控制肺部过度免疫反应。

论文标题：

A brain-to-lung signal from GABAergic neurons to ADRB2+ interstitial macrophages promotes pulmonary inflammatory responses

DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.005

科学家开发全新衰老评估工具

随着年龄增长，人体各项功能会逐渐衰退，这种内在能力（IC）的下降是健康衰老的关键指标。然而，传统的IC评估方法耗时耗力，且对其分子机制知之甚少。最近，研究人员利用INSPIRE-T队列（包含1014名20-102岁受试者）开发出了新型"IC时钟"，通过DNA甲基化特征预测个体的认知、运动、心理健康、感官能力和活力等综合功能状态。

在著名的Framingham心脏研究中，IC时钟在预测全因死亡率方面表现优异，超越了第一代和第二代表观遗传时钟。更令人振奋的是，IC时钟与免疫炎症标志物、功能临床指标、健康风险因素和生活方式选择都显示出显著关联。这些发现使IC时钟成为连接分子衰老标志与临床功能评估的重要工具，为健康衰老研究开辟了新途径。

论文标题：

A blood-based epigenetic clock for intrinsic capacity predicts mortality and is associated with clinical, immunological and lifestyle factors

DOI: 10.1038/s43587-025-00883-5

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