新型CAR-T疗法诞生，可更精准打击肿瘤 | 今日热点论文导读
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CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中已取得显著成效，但在实体瘤中的应用却有所限制，原因包括“脱靶毒性”、肿瘤抗原异质性以及微环境中的多重耐药等。近期，科学家开发了一种基于诱导性多能干细胞的新型CAR-T细胞。它能够靶向人类表皮生长因子受体2（HER2），精准区分肿瘤与正常细胞，并识别截短或错误折叠的HER2蛋白。通过多重基因编辑，这些细胞不仅保持了强大的抗肿瘤活性，还减少了对正常HER2阳性组织的攻击。相关论文发表于《细胞-干细胞》上。
研究中，作者对CAR-T细胞的功能进行了多种优化：结合治疗性抗体，实现多抗原靶向；通过改造IL-7R融合蛋白等特定目标，使细胞在体内表现出更强的持久性、以及向肿瘤的特异性迁移能力。体外和体内实验均证实，这种新型CAR-T细胞能有效杀伤肿瘤，同时降低了对正常组织的毒性。这一策略为克服实体瘤治疗的瓶颈提供了新思路。
Preferential tumor targeting of HER2 by iPSC-derived CAR T cells engineered to overcome multiple barriers to solid tumor efficacy
黑皮质素系统是调控能量代谢的核心通路，其中黑皮质素-4受体（MC4R）和腺苷酸环化酶3（ADCY3）在神经元纤毛中发挥关键作用。过往研究已经发现，MC4R和ADCY3突变或纤毛功能障碍会导致肥胖，但黑皮质素信号如何在纤毛中发挥作用尚不清楚。
今日，发表于《科学》杂志的一项研究发现，G蛋白偶联受体45（GPR45）的两个错义突变会引发暴食性肥胖。GPR45在下丘脑室旁核（PVH）中表达，能够增加纤毛内的环磷酸腺苷（cAMP）水平。进一步研究发现，GPR45与MC4R共定位于PVH纤毛，并促进MC4R的激活。当PVH或MC4R阳性神经元中的GPR45缺失时，小鼠会出现肥胖表型。这些结果表明，GPR45是纤毛黑皮质素系统的关键调控因子，为理解肥胖的发病机制提供了新的研究方向。
GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake
尽管模式生物研究已经揭示了心脏和肝脏血管化的早期过程，但由于伦理限制和获取早期人类胚胎的技术难度，我们对人类这一过程的了解仍然有限。《科学》的一项新研究利用人类多能干细胞来源的类原肠胚，成功在体外模拟了血管化生成的最早阶段。
研究发现，一组特定的血管诱导因子可以促使心脏类器官形成具有空间组织和分支结构的血管网络。同样的因子还能用于生成肝脏血管化类器官，表明不同器官的血管化可能遵循相同的发育程序。这一突破不仅为研究人类早期血管形成提供了新工具，还可能为未来器官再生和疾病治疗研究开辟新途径。
Gastruloids enable modeling of the earliest stages of human cardiac and hepatic vascularization
随着年龄增长或神经退行性疾病的发展，大脑皮层的神经元会逐渐减少。但令人惊讶的是，感觉处理等功能往往能够保持稳定。根据最新发表于《自然-神经科学》的研究，小鼠听觉皮层产生神经元缺失后，大脑能通过激活“沉默神经元”来重建功能网络，而抑制性神经元的损伤则会导致长期紊乱。
研究中，作者利用双光子钙成像技术精准消融了小鼠听觉皮层中30-40个对声音有反应的神经元。虽然小鼠一开始的声音表征图会短暂紊乱，但几天内便能够恢复正常。研究发现，恢复的关键在于那些原本对声音无反应的“沉默神经元”——它们突然“觉醒”了。这些神经元不仅开始响应声音，还强化了神经网络的相关性结构。这一发现揭示了单个神经元的可塑性与群体水平功能稳定性之间的直接联系，为理解大脑如何在神经元缺失时维持感觉处理功能提供了新视角。
Homeostasis of a representational map in the neocortex
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