新型CAR-T疗法NeoCAR助力攻克实体瘤 | 热点论文导读

CAR-T细胞疗法已经在恶性血液肿瘤中取得了显著成功，但由于疗效不足或剂量限制性毒性，该疗法在实体瘤中的临床应用仍面临巨大挑战。近日，一项发表于Cancer Cell的研究通过多种基因工程技术，开发出一种靶向肿瘤的新型CAR-T细胞疗法，有望突破这一难题。

研究人员首先筛选出能够特异性结合KRAS G12V突变（由MHC分子呈递的肽段）的抗体，随后将这些新抗原结合分子整合到CAR-T细胞中，构建出mKRAS 新抗原嵌合受体（NeoCARs）。实验结果显示，这种新型CAR-T细胞在转移性肺癌、胰腺癌和肾细胞癌的异种移植模型中展现出显著疗效。为了进一步提升mKRAS NeoCARs的体内疗效和安全性，研究人员还通过诱导IL-12分泌和删除T细胞受体（TCR）对其进行了优化。这些筛选与改造工作，为扩展靶向癌症的细胞免疫疗法的治疗窗口提供了模块化平台。

过往研究发现，自闭症患者的大脑存在一种特殊的"神经僵化"现象，表现为大脑状态转换能力的下降。为了验证这一发现，Nature Neuroscience的一项研究对成年自闭症患者进行了靶向经颅磁刺激（TMS）治疗。研究结果显示，刺激右侧顶叶不仅降低了神经僵化程度，还同步改善了患者的社交和非社交行为问题。具体而言，TMS诱导使患者的认知灵活性立即得到提升，而感知过度稳定和非典型非语言交流等症状则呈现渐进式改善。

深入分析显示，当TMS强化额顶叶网络与视觉网络的连接时，患者的感知过度稳定症状减轻；而当TMS强化额顶叶网络、默认模式网络和显著性网络的连接时，非典型非语言交流行为明显减少。这项研究首次证实，通过干预大脑网络的动态特性，可以同时影响自闭症的多个核心症状，这为开发新型治疗方案提供了理论依据。

RNA上的m6A修饰在多种生命过程中扮演关键角色。作为m6A"阅读器"蛋白，YTHDF2一直被认为主要通过促进RNA降解来发挥作用。然而，最近发表于Moleculer Cell的研究在卵巢癌中发现了YTHDF2的全新功能。根据论文，YTHDF2能与真核翻译起始因子eIF3F和RNA解旋酶DDX1相互作用，从而增强肿瘤细胞的蛋白质合成能力。值得注意的是，YTHDF2并非促进RNA降解，而是帮助那些编码微管相关蛋白的m6A修饰mRNA进行翻译。这一过程不仅推动了癌症进展，还降低了癌细胞对常用化疗药物紫杉醇的敏感性。

研究人员还发现了一种特异性靶向YTHDF2的小分子抑制剂。实验证明，这种抑制剂能有效抑制肿瘤细胞的蛋白质翻译，并逆转癌细胞对紫杉醇的耐药性。这一发现为开发新型抗癌药物提供了潜在靶点。

长期以来，先天免疫缺陷（IEI）患者的神经行为症状被认为是由慢性疾病负担间接引起的。然而，最新发表在Neuron上的研究挑战了这一观点。研究者发现，IEI相关基因在人类大脑发育过程中活跃表达，其突变会直接干扰神经发育轨迹，导致运动协调和情感功能障碍。

研究团队构建了一种遗传罕见病——WHIM综合征小鼠模型，这种小鼠携带了导致Cxcr4受体过度激活的基因突变。结果显示，突变小鼠的小脑发育异常，出现叶片结构缺陷，并伴随感觉运动和情感功能障碍，与患者的临床表现高度一致。单细胞测序分析发现，颗粒细胞前体的转录调控严重紊乱，导致其增殖和迁移异常，进而破坏小脑结构和神经环路。

基于这一机制，研究者发现通过在脑室内注射药物AMD3100抑制Cxcr4过度激活，不仅能修复小脑形态缺陷，还能改善行为异常。这一发现证实了神经发育问题与Cxcr4突变具有直接关联，而非来自免疫系统异常的间接影响。该研究为理解IEI的神经症状提供了全新视角，并提示针对大脑特异性机制的靶向治疗潜力。

尽管银屑病关节炎（PsA）的治疗手段已取得显著进展，但仍有相当比例患者对现有改善病情抗风湿药物无反应，持续遭受关节炎症困扰。因此，科学家一直在尝试寻找新的生物标志物和治疗靶点。最新发表于Science Immunology的研究通过单细胞RNA测序技术，对41例PsA患者和9例骨关节炎（OA）患者的关节液进行分析，首次绘制了PsA患者关节液的免疫图谱。 

研究发现，PsA患者的髓系免疫细胞（特别是2型传统树突状细胞和单核细胞）发生了显著改变。进一步比较发现，难治性患者体内与免疫蛋白酶体、主要组织相容性复合体I类分子相关的基因表达明显升高。研究人员在动物模型和细胞实验中证实，选择性抑制免疫蛋白酶体可有效减轻髓系免疫细胞的异常活化，改善疾病症状。这项研究为理解PsA发病机制提供了新视角，为难治性患者的靶向治疗开辟了潜在途径。

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