解决长达半世纪的难题！《自然》重磅：抗癌药紫杉醇的合成秘密破解了
学术经纬约 3 分钟紫杉醇（Taxol）是使用广泛的抗癌药物，被用于治疗卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤，它能通过稳定微管结构、阻止癌细胞分裂而发挥抗癌作用。上世纪60年代，科学家发现紫杉树皮提取物具有显著的抗癌活性，并最终在1971年分离出活性成分紫杉醇。不过，这种来源于紫杉树皮的分子天然含量极低，仅占树皮干重的0.001%~0.05%。
尽管距离首次获得紫杉醇已超过半个世纪，但科学家至今仍难以在其他生物体中重建紫杉醇的完整合成途径。早期研究提供了一些从零开始合成紫杉醇的方法，但由于完全合成的方法需要数十个化学步骤，因此合成成本非常高。目前，紫杉醇的生产仍然依赖于从紫杉树中提取中间体巴卡亭III（baccatin III），再进行半合成。
根据《自然》杂志的一项新研究，科学家有望在不远的将来高效实现紫杉醇的可持续生产。研究鉴定出紫杉树用于合成巴卡亭III的基因通路中缺失的组分，并且以此构建了一些转基因烟草植株。结果显示，这些植株能够有效生成巴卡亭III，这可能为生产紫杉醇前体提供一种全新替代方法。
过往研究认为，紫杉醇的生物合成途径涉及到19步化学反应。自20世纪90年代末以来，科学家们已经鉴定出了参与反应的12种酶，但剩余的一些关键酶仍难以确定。为了解开其中的谜团，研究者对数千个来自紫衫针叶的单个细胞进行了mRNA分析。实验中，他们还对一些细胞施加了不同的条件，例如添加盐或细菌化合物，用来确定提升巴卡亭III产量的机制和受影响的基因。
新研究共鉴定出紫杉醇生物合成途径中缺失的8个关键基因。其中FoTO1基因编码的蛋白可以提升一种必需中间化合物的产量，减少副产物形成。另外，还有一些基因可以帮助完成巴卡亭III结构的最后修饰，或者负责紫杉醇侧链的活化。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
综合过往发现的，以及新研究找到的关键基因，研究者将巴卡亭III合成必需的17个基因转到烟草中。分析显示，这些烟草的叶片中同样能产生巴卡亭III，并且产量水平与紫衫树相当。通过加入侧链合成相关的3个额外基因，还可以进一步生成紫杉醇的直接前体。研究结果表明，新发现的整套合成系统无需优化即可达到实用水平的产量，蕴藏着巨大的应用潜力。
目前，研究团队正在尝试在酵母中实现巴卡亭III的合成。如果能利用微生物实现这一关键步骤，将有望大幅提升紫杉醇的产量，更高效地生产这种拯救癌症患者的关键药物。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] McClune, C.J., Liu, J.CT., Wick, C. et al. Discovery of FoTO1 and Taxol genes enables biosynthesis of baccatin III. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09090-z
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