《细胞》：穿透血脑屏障，治疗致命脑瘤的“first-in-class”疗法来了 | 热点论文导读
学术经纬约 5 分钟胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，患者预后极差。近日，一项发表于Cell杂志的研究报道了一种名为MT-125的新型小分子药物，有望为GBM治疗带来突破性进展。MT-125能够高效穿透血脑屏障，通过抑制非肌肉肌球蛋白II，阻断肿瘤细胞的侵袭和分裂，显著延长GBM小鼠模型的生存期。
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MT-125通过干扰线粒体分裂，增加肿瘤细胞的氧化应激和DNA损伤，从而与放疗产生协同效应。这种氧化应激机制还会使肿瘤细胞对PDGFR信号通路产生依赖性，使得MT-125与已获批的PDGFR抑制剂或PI3K/mTOR抑制剂联用时，能产生显著的协同抗肿瘤效果。在动物实验中，这些联合治疗方案的效果明显优于单药治疗。论文指出，MT-125作为“first-in-class”疗法，具有强大的临床治疗潜力。
MT-125 inhibits non-muscle myosin IIA and IIB and prolongs survival in glioblastoma
癌细胞逃避铁死亡的新机制
脂质在癌细胞中扮演着重要角色，但癌细胞如何利用外源脂质促进生长一直是个谜。最新发表于Nature的研究发现，癌细胞通过摄取循环系统中的脂蛋白来抵抗铁死亡。研究团队通过功能性遗传筛选发现，脂蛋白中的α-生育酚（人类脂蛋白中维生素E的主要形式）是抑制铁死亡的关键成分。
深入机制研究表明，癌细胞通过细胞表面蛋白聚糖连接的硫酸化糖胺聚糖（GAG）摄取脂蛋白。当研究人员破坏GAG的生物合成或降解细胞表面GAG时，癌细胞的脂蛋白摄取能力下降，对铁死亡更加敏感，肿瘤生长也受到抑制。由此，这项研究揭示了癌细胞抵抗铁死亡的新机制，还指出GAG生物合成可能成为癌症治疗的新靶点。
Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis
代谢物调控肠道细胞命运
长期以来，科学家认为细胞命运主要受转录调控，但最新研究发现代谢分子也扮演着关键角色。Nature的最新研究就揭示了三羧酸循环（TCA循环）代谢物α-酮戊二酸（αKG）在肠道细胞分化中的重要作用。
研究人员发现，TCA循环相关酶在肠道中的表达具有异质性：αKG脱氢酶复合体的组分在吸收性细胞谱系中上调，而在分泌性细胞谱系中下调。进一步的研究发现，αKG脱氢酶复合体的关键酶OGDH具有双重作用：在吸收性细胞中，OGDH被HNF4转录因子激活，维持肠细胞的能量和生物合成需求；而在分泌性细胞中，OGDH的下调导致αKG水平升高，促进分泌细胞的分化。在结肠炎小鼠模型中，抑制OGDH或补充αKG能够逆转分泌细胞分化障碍，促进组织修复。这一发现不仅揭示了代谢调控细胞命运的新机制，也为再生医学的靶向治疗提供了新思路。
Metabolic adaptations direct cell fate during tissue regeneration
新型纳米颗粒助力低剂量脑瘤放疗
由于存在弥漫浸润的特性，胶质瘤的治疗面临挑战，例如传统放疗所需的高剂量会损伤正常组织。在一项发表于Science Translational Medicine的研究中，来自厦门大学和华中科技大学的研究团队开发出一种能够穿透血脑屏障的新型纳米复合物。这种名为"金簇发光体"的复合纳米颗粒由蛋白保护的金纳米簇、光敏剂和细胞穿透肽组成。实验证明，这种复合物不仅能顺利通过血脑屏障，还能在肿瘤部位富集，为超低剂量放疗创造了条件。
在两种小鼠原位胶质瘤模型中，仅使用2Gy的兆伏级X射线（仅为标准放疗剂量的1/30），金簇发光体就显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期。在患者来源的异种移植胶质瘤模型中，这种疗法同样展现出良好的治疗效果。该复合物通过肝肾代谢排出，未观察到毒性反应。这项研究为更安全的胶质瘤治疗方案奠定了基础。
Targeted suppression of glioma by ultralow-dose x-ray-induced photodynamic therapy and gold-based nanoclusters in preclinical models
全新图谱揭示食管癌进展分子机制
食管鳞状细胞癌（ESCC）作为全球高发的恶性肿瘤，其分子机制一直是研究难点。最新发表于Science Translational Medicine的研究对293例患者进行了全景式分析，发现不同染色体异常驱动着迥异的恶性特征。
研究显示，12号染色体q13.13区段的扩增会导致JAK-STAT信号通路和角蛋白异常激活，这类患者在肿瘤分化程度较好时仍表现出不良预后；8号染色体的q区扩增与淋巴结转移相关，其机制涉及WNT信号通路从非经典向经典亚型的转换；此外，2号染色体p区扩增伴随着脂代谢关键蛋白perilipin-2和载脂蛋白E的上调，这些蛋白诱导的脂滴形成会促进细胞因子分泌，形成免疫抑制微环境，最终加速肿瘤进展。该研究为理解ESCC异质性和开发靶向疗法提供了重要分子基础。
Proteogenomic characterization reveals that lipid droplet formation promotes esophageal squamous cell cancer progression
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