两种化疗联用，激活抗癌免疫；血癌免疫治疗迎来新靶点 | 热点论文导读
学术经纬约 5 分钟化疗组合疗法激活抗癌免疫
在癌症治疗领域，免疫治疗耐药一直是一项重大挑战。最新发表在Cancer Cell的研究发现，顺铂和替莫唑胺的特定化疗组合能够通过诱导DNA错配修复系统适应性下调，在原本对免疫治疗耐药的结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中提升治疗效果。
这种治疗策略不仅增加了肿瘤细胞的突变负荷和新抗原数量，还重塑了肿瘤免疫微环境，激活了CD8+T细胞介导的免疫监视，并形成了持久的免疫记忆。当该疗法与抗PD-1疗法联用时，甚至能诱导长期缓解和肿瘤完全消退。这项研究证明治疗诱导的超突变可以增强抗肿瘤免疫应答，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。
Cisplatin and temozolomide combinatorial treatment triggers hypermutability and immune surveillance in experimental cancer models
PSGL-1：血癌免疫治疗新靶点
免疫疗法已经在部分癌症中取得显著效果，但其对难治性血液系统恶性肿瘤的疗效仍然有限。为此，科学家们仍在探索血癌细胞复杂的免疫逃逸机制。近日，中山大学领衔的团队在一项发表于Science Immunology的研究中，揭示了P-选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）在血癌免疫逃逸中的关键作用。
研究发现，PSGL-1在多种血癌细胞中高表达，且与不良预后相关。在小鼠模型中，敲除肿瘤细胞的PSGL-1能显著抑制血癌进展，促进巨噬细胞浸润并增强其吞噬能力。基于这一发现，研究人员开发的人源化PSGL-1抗体（αhPSGL-1）在体外能有效诱导巨噬细胞对人血癌细胞的吞噬，在体内也能显著延缓肿瘤进展。此外，阻断PSGL-1还能增强阿霉素化疗以及抗CD47、抗CD38抗体治疗的疗效。这些发现表明，PSGL-1是一个全新的吞噬检查点分子，靶向PSGL-1可能成为血癌治疗的全新免疫疗法策略。
PSGL-1 is a phagocytosis checkpoint that enables tumor escape from macrophage clearance
ZBTB7A：抑郁症的"分子开关"
长期以来，科学家们知道抑郁症患者大脑中负责动机、情绪和奖赏决策的眶额叶皮层（OFC）存在过度活跃现象，但其背后的机制一直是个谜。一项发表于Neuron的最新研究通过人类OFC组织的细胞特异性分析，意外发现与重度抑郁症相关的表观遗传特征（包括遗传风险变异）主要存在于非神经元细胞中，揭示了该脑区胶质细胞的显著失调。
进一步分析发现，星形胶质细胞转录调控因子ZBTB7A是介导重度抑郁症相关改变的关键分子。在动物模型中，研究人员证实星形胶质细胞中Zbtb7a的诱导既是压力导致行为缺陷的必要条件，也足以引发小鼠出现细胞特异性转录、表观遗传特征改变以及OFC星形胶质细胞-神经元通讯异常。这些发现不仅凸显了星形胶质细胞对于OFC介导的压力易感性的重要作用，还将ZBTB7A确定为治疗抑郁症相关OFC功能障碍的关键靶点。
Major-depressive-disorder-associated dysregulation of ZBTB7A in orbitofrontal cortex promotes astrocyte-mediated stress susceptibility
前列腺素E2逆转肌肉衰老
随着年龄增长，肌肉损伤的修复能力逐渐下降，这主要归因于肌肉干细胞的功能衰退。近日，一项发表于Cell Stem Cell的研究揭示了衰老肌肉干细胞功能失调的关键机制——前列腺素E2（PGE2）与其受体EP4的信号通路减弱，导致细胞过早分化并引发有丝分裂灾难。而PGE2治疗可改变染色质的可及性，逆转衰老肌肉干细胞的功能障碍。
研究还揭示了PGE2逆转肌肉衰老的分子机制。PGE2治疗后，转录因子在CRE和E-box基序位点的结合增加，而在AP1基序位点的结合减少，从而抵消了衰老带来的不利变化。短期PGE2处理还能显著增强衰老肌肉干细胞在移植后的长期再生能力。在动物实验中，PGE2注射改善了老年肌肉在毒素或运动损伤后的再生功能、提升了肌肉力量。这一发现为干预肌肉衰老提供了潜在的新策略。
Multiomic profiling reveals that prostaglandin E2 reverses aged muscle stem cell dysfunction, leading to increased regeneration and strength
破解AD髓鞘-轴突异常之谜
髓鞘包裹对神经信号的快速传导、代谢支持和神经元可塑性至关重要。在阿尔茨海默病（AD）中，髓鞘和轴突结构会遭到破坏，但其具体机制尚不清楚。近期，一项发表于Nature Neuroscience的最新研究对此进行了深入探索。
图片来源：123RF
研究团队分析了AD患者死后脑组织和15月龄AD小鼠模型中髓鞘-轴突界面的蛋白质组成，从中发现了多个失调的信号通路和配体-受体相互作用，这些变化与β-淀粉样蛋白加工、轴突生长和脂质代谢相关。其中，虽然髓鞘覆盖率保持正常，但研究发现在淀粉样斑块相关营养不良轴突周围，存在结旁密度降低、髓鞘形成异常以及结旁位置改变。这些发现表明，髓鞘-轴突界面是AD中蛋白质聚集和神经胶质信号传导紊乱的关键位点，为理解AD的发病机制提供了新的视角。
Myelin-axon interface vulnerability in Alzheimer's disease revealed by subcellular proteomics and imaging of human and mouse brain
DOI: 10.1038/s41593-025-01973-8欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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