必需“结构生物学”才能突破的生物学机理

【SMO这个七重跨膜蛋白/GPCR，太特别而有趣了，它有CRD部分、TMD部分。2016年结构生物学发现，CRD结合胆固醇，而激活SMO。其后有一堆结构生物学的研究。今天这篇预印本文章探讨胆固醇的来源，胆固醇是从脂质双层膜的外层来、还是内层来，是个真问题，结构生物学家用模拟来推测】

结构生物学，起源于物理和结构化学，特别是在剑桥大学读一年级研究生的小布拉格（及其父亲的狗尾续貂）。

对于大多数生物学重要的分子（以后可能还有超出单个或几个分子的更大的结构），结构生物学是最后的一锤定音，都可以作为教科书的一目了然的图片。

但是，结构生物学的工作是否为一系列研究的关键，是否带来突破，带来洞察力，各项研究不同。

最重要的结构生物学是必需有它，才能预计、提出原来其他途径不能提出的原理。如DNA双螺旋，当然这种工作罕见。

DNA双螺旋结构，是分子生物学第二重要的工作，首先是1944年生物化学分离纯化的“转化因子），发现它是DNA。再有1953年结构解析提出它的结构模型，同时创造性提出“碱基配对”，这不是结构直接显示，而是想到，然后与模型一致。它对生物学有巨大意义：原来遗传信息就是靠化学分子结构互补来复制、传递。

免疫学的抗原呈递，也由结构生物学带来理解。

最近几年，一个非常有趣的是配体与细胞膜受体之间的作用机理。

一般认为很简单，但研究Hh-PTC/SMO的相互作用非常有趣，而且带来非结构生物学不可能提出的insightful 理解。

Hh是在果蝇首先发现的一个基因，也就是1980年前后德国科学家Janne Nusslein-Volhard与美国科学家Eric Wieschaus当年的饱和突变找到的好多个基因之一，它们影响果蝇节段形成。在果蝇胚胎同一节段无毛部分变成有毛部分（所以叫“刺猬”）。

这个基因编码分泌型蛋白质Hh。

它的分泌就很奇特，有专门辅助的蛋白，好像服务员。其他蛋白质分泌都是走大众通道，没有专门的服务员走。

不仅如此，它分泌之后，还自己砍自己一刀，变成两半。而其截断的N段的C末端再被接上胆固醇，以限制其细胞外的弥散。

它影响的细胞，在细胞膜有两个蛋白质其介导作用。一个是PTC、一个是SMO（都是果蝇突变衍生的名字，patched、smoothen）。

平时SMO不能起信号作用，因为PTC抑制了它。

Hh结合PTC，使PTC不再抑制SMO，从而SMO给细胞内传信号。

以上都是遗传学加分子生物学得到的理解。

2016年，三个结构生物学课题组发现，SMO是被胆固醇所激活。

而PTC就是阻止SMO被胆固醇激活。

胆固醇来自哪里？细胞膜本身，所谓“可接触”（accessible）胆固醇。

12重跨膜蛋白PTC欺负七重跨膜蛋白SMO，不让这种胆固醇走到SMO的细胞外CRD部分。

细胞膜是脂质双层，外层是outer leaflet、内层inner leaflet。

激活SMO的胆固醇来自哪里？有争论。

这篇文章通过模拟，认为内外都可以。