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诺奖得主Richard Axel：不喜欢医学，但在分子生物学做出开创性贡献

返Richard Axel约 17 分钟

Richard Axel是一位卓越的美国科学家，也是一位天才，他最初对文学感兴趣，在文学方面有较深的造诣，后又学习医学，并最终转向生物学，他在嗅觉机制的研究领域取得了显著的成就。


Axel博士对神经生物学有着浓厚的兴趣，特别是利用分子遗传学和药理学方法破译神经元功能的可能性。他的研究不仅深入探讨了嗅觉系统的工作原理，而且为理解大脑如何处理感官信息提供了新的视角。
Axel博士在科研道路上取得了许多重要的突破。他成功识别了与嗅觉相关的1万个基因，并揭示了这些基因在嗅觉机制中的重要作用。这些发现不仅为我们理解嗅觉感知的分子基础提供了关键线索，也为开发针对嗅觉障碍的治疗方法提供了理论基础。
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由于Axel博士在嗅觉研究领域的杰出贡献，他与琳达·巴克（Linda Buck）共同荣获了2004年诺贝尔生理或医学奖。
除了科学研究之外，Axel博士还非常珍视与家人、朋友和同事之间的情感联系。在科研的道路上他非常善于结交良友。他认为，科学虽然重要，但人性的价值和情感连接同样不可忽视。本文为Axel本人自述，来自诺奖官网。
撰文 | Richard Axel
翻译 | 齐萱
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热爱运动的童年

我出生于纽约布鲁克林区，是家里的第一个孩子，我的父母是来自波兰新美国人，但由于纳粹入侵波兰中断了他们的学业，他们最终选择移民到美国。虽然我的父母自己并不博学，但他们非常尊重知识。我的家庭非常温馨，但家中并无书籍、艺术或音乐。我的早期生活和教育主要围绕着布鲁克林的街头。棍球、用扫帚柄玩的一个粉色棒球，以及校园篮球是我儿时的生活。在棒球比赛中，球击中的距离达到一个井盖就算一分，四个井盖就算本垒打，像诺贝尔奖一样。
我的父亲是一名裁缝，而我的母亲虽然聪慧、敏锐，却从未将她的心思用在追求知识上，我更是从未想过要在学术界谋职。我在球场上很快乐。那时候，我们很早就开始工作了。十一岁时，我成了一名送假牙的快递员；十二岁时，我做铺地毯的工作；十三岁时，我在当地的一家熟食店卖咸牛肉和熏牛肉。俄罗斯厨师弗拉基米尔是第一个向我介绍莎士比亚的人，我们在切卷心菜做凉拌卷心菜时，他会背诵莎士比亚的诗句。
我所在的地方高中拥有布鲁克林最好的篮球队，但我小学的校长和我的想法不同，他坚持让我到远在曼哈顿的史岱文森高中（Stuyvesant High School）就读。史岱文森高中被称为天才少年的学校，但篮球队却是全纽约最差的，一想到要去那里读书，我就不开心，因为那似乎与我的自我形象格格不入。 
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对文学产生了浓厚的兴趣

然而，在我入学后不久，我的世界就发生了改变。我欣然接受了曼哈顿的文化与审美。艺术、书籍和音乐的世界在我面前展开，我如饥似渴地汲取着。在学校，我第一次听到了歌剧的片段。我清晰地记得，那是莫扎特《费加罗的婚礼》中的《书信二重唱》。第二天晚上，我参加了大都会歌剧院上演的《汤豪舍》，从此开始了一段近乎痴迷的恋情，至今仍未结束。每周两次，我站在大都会歌剧院外排队买站票，在那里我接触到了一群同样痴迷但知识更为渊博的爱好者，他们教我领略这种丰富艺术形式的复杂细微之处。伟大的意大利男高音歌唱家弗兰科·科莱利（Franco Corelli）会在我们等待时为我们端上咖啡，而著名女高音歌唱家琼·萨瑟兰（Joan Sutherland）则会邀请我们到后台参观。
业余时间，我会在第42街的纽约中央公共图书馆阅览室阅读，走过一对雕刻精美的狮子，登上一级台阶，就进入了一个巨大且天花板非常高的图书馆室内，那里非常安静。我在那如饥似渴地阅读，没有明确的阅读方向，但带着一种对知识的狂热，弥补了我多年缺乏的阅读生活。我遇到了一群图书馆的常客，他们是纽约的男女居民，整天都在阅览室度过。我不知道他们是谁，也不知道他们为何会出现在这里，但他们对文学的见解和理解让我惊叹不已，至今仍让我困惑不解，他们是我的老师。这就是我心中的纽约，一个文化痴迷者的城市，它在我眼前展开，塑造了我的新世界。
为了维持一个看似奢侈的高中生活，我开始了工作。我利用自己在布鲁克林熟食店当服务员的经验，在格林威治村的咖啡馆和夜总会里当起了服务员。六十年代，格林威治村是一代人的家园，他们通过音乐、诗歌，最终通过抗议，将美国的乃至世界的矛盾转化为有意义的改变。史岱文森高中位于格林威治村的边缘，学校的一些老师是艺术家、作家和演员，他们为充满政治热情的学生群体提供了动力，其中许多学生是信仰马克思主义移民的子女。有了这些艺术造诣深厚的教师，史岱文森滋养了我旺盛的求知欲。   
我在高中时仍继续打篮球，但这带给了我一次难忘而令人沮丧的经历。我作为首发中锋走上球场，而对方来自波威纪念高中的中锋则摇摇晃晃地走上球场，他是一个瘦高的7英尺2英寸（约2.18米）的16岁少年。当我第一次接到球时，他把双手放在我面前，看着我问道：‘你打算怎么办，Einstein？’面对他的身高和球技，我基本上无能为力，最终他得了54分，而我只得了2分。他便是年轻的卢·阿尔辛多（Lew Alcindor），后来被称为卡里姆·阿卜杜勒-贾巴尔（Karim Abdul Jabar），他成为了最伟大的篮球传奇之一，而我则成为了一名神经生物学家。
我决定留在纽约，就读于哥伦比亚学院，当我选择接受哥伦比亚学院慷慨提供的奖学金时，我父亲很失望。众所周知，布鲁克林移民中最聪明的孩子都去了城市学院。我在哥伦比亚学院的大一生活很放纵。歌剧、艺术、自由、抗议活动，这些都让我几乎没有时间学习。在第一学期，我遇到了一位来自田纳西州的学生凯文·布朗利（Kevin Brownlee），他至今仍是我的好友，现在是宾夕法尼亚大学中世纪法国文学教授。凯文敦促我把这种热情转移到学习上。艺术世界依然存在，但我在哥伦比亚大学的时间有限。再一次，一个崭新的世界在我眼前展开。在凯文的指导下，我成了一名专心致志、甚至有点痴迷于学习的学生。我的生活是在哥伦比亚图书馆的一间小房间里度过的，房间里摆满了济慈的诗集，我全身心地投入到学习中。六十年代，在诗人肯尼斯·科赫（Kenneth Koch）、评论家莱昂内尔·特里林（Lionel Trilling）、摩西·哈达斯（Moses Hadas）和雅克·巴尔赞（Jacques Barzun）等人的带领下，哥伦比亚大学的文学研究实在是非常优秀。   
我对文学充满兴趣，然而，最终我选择了生物学领域的，很大程度上是一种机缘巧合。
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意外地成为了一名医学生

为了支持自己在大学期间的生活，我在哥伦比亚大学医学教授伯纳德·温斯坦（Bernard Weinstein）的实验室找到了一份清洗玻璃器皿的工作。伯纳德正在研究遗传密码的普遍性。六十年代初，DNA结构刚被阐明，人们意识到DNA是所有信息的储存库，所有信息都从中流出。当时遗传密码刚刚被破译，中心法则也已完成。我对这种具有巨大解释力的新分子生物学感到着迷。但我并不是一个合格的玻璃器皿清洗工，因为我对实验的兴趣远大于对洗瓶子的兴趣。我被解雇了，但又被重新雇佣为研究助理，伯纳德花了无数个小时，耐心地教导我这个科学上很天真但兴趣浓厚的年轻学生。我在文学和科学之间犹豫不决。最终因为对分子生物学的巨大兴趣，我决定攻读遗传学研究生。
不幸的是，一场战争打乱了我的计划。为了确保不被征召入伍，我意外地成为了约翰·霍普金斯大学医学院的一名学生。我稀里糊涂地进入了医学院。我并不是一个出色的医学生，病人的痛苦让我备感煎熬，我渴望做实验的愿望也屡屡受挫。我在临床方面的笨拙立即被教师和院长们察觉。我几乎听不到心脏杂音，从未看过视网膜；我的眼镜掉进了病人的腹部切口，最后，我在缝合切口时，竟把一位外科医生的手指缝到了病人身上。正是在这段无能和不感兴趣的时期，我遇到了另一位非常亲密的朋友弗雷德里克·卡斯（Frederick Kass），他现在是哥伦比亚大学的精神病学教授。弗雷德是一位不同寻常的医学生，他来自德克萨斯州，在哈佛大学获得了艺术史学位，至今仍是我的知己。
那是一段艰难的时光，但我得到了霍华德·丁齐斯（Howard Dintzis）、维克多·麦库西克（Victor McCusick）和朱莉·克雷文斯（Julie Krevins）三位教授的悉心培养和保护。他们是约翰·霍普金斯大学的教授，不知为何能看到并尊重在我身上所存在的矛盾。如果没有他们，我无疑无法在那里待下去。但他们敦促院长们提出一个解决方案。我承诺永不从事活体病人的医疗实践后，被允许提前以医学博士（M.D.）的身份从医学院毕业。我回到哥伦比亚大学担任病理学实习医生，通过进行尸体解剖信守了这一承诺。在病理学部门工作一年后，病理学系主任唐·金（Don King）要求我永远不要从事尸体解剖工作。   
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继续追求生物学梦

最终，我有了认真追求分子生物学的机会。我加入了哥伦比亚大学遗传学系索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）的实验室。索尔身材矮小、言辞犀利、机智风趣，他的舌头和他的思维一样敏锐。索尔是第一个在体外合成感染性RNA的人，这引发了一系列非常有趣且巧妙的实验，揭示了试管中分子层面的达尔文选择。索尔认识到了早期RNA世界在生命进化中的重要性，最近他把实验室的研究方向转向了RNA肿瘤病毒。我们之间立刻建立了深厚的友谊，索尔教会了我如何思考科学问题，如何识别重要问题，以及如何有效地解决它们。
尽管我对自己在分子生物学方面的能力越来越有信心，但在生物学的其他领域，尤其是生物物理学方面，我还是很稚嫩。重要的是，我在职业生涯早期就意识到，我对生物学的兴趣是多种多样的，我需要一个同样广泛的背景来拥抱生物学的不同领域。我离开那里，开始在国立卫生研究院（NIH）进行第二个博士后研究，与加里·费尔森菲尔德（Gary Felsenfeld）一起研究DNA和染色质结构。由于我进入医学院是为了逃避征兵，所以我有服兵役的义务，这一义务通过在NIH工作的几年得以履行，并被亲切地称为‘黄贝雷帽’。加里很棒，但NIH对我来说很陌生，它是一个有着固定工作日的政府保留地。作为一个夜猫子，我发现那里很奇怪，在某种程度上也很难适应，因为我中午到达时所有的停车位都被占满了，午夜离开时还积累了越来越多的停车罚单。在一次分子杂交反应中，我被两名联邦调查局特工（NIH是联邦保留地）逮捕，因为我收到了100张停车违规传票。   
作为费尔森菲尔德实验室的研究员，我研究染色质如何调节基因表达，并与同事建立了深厚的友谊，这些友谊一直持续到现在。在冷泉港的海滩上，我和汤姆·马尼阿蒂斯（Tom Maniatis）和哈罗德·温特劳布（Harold Weintraub）坐在一起，谈论染色体复制和基因表达，几个小时之内我们就建立了深厚的友谊，对彼此以及彼此的思想产生了尊重，这种友谊已经持续了三十年。不幸的是，哈罗德十年前死于脑瘤，但他的热情、他的创造力依然长存。
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重新回到哥伦比亚大学

1974年，索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）邀请我回到哥伦比亚大学，担任癌症研究所的助理教授。我非常激动，能够在他的隔壁拥有一间实验室和办公室。那些年，索尔有很多访客，每当他在会议上感到无聊时，他就会找个借口离开，然后躲进我的办公室，我们一起讨论科学，直到他的访客最后放弃离开。我正在研究染色质中基因的结构，并幸运地参与了由重组DNA技术引发的革命。我和汤姆·马尼阿蒂斯（Tom Maniatis）一起度过了很多时光，他是重组DNA技术领域的先驱之一。由于马萨诸塞州剑桥市禁止进行重组DNA实验，汤姆离开了哈佛大学，前往加州理工学院。我们学会了如何剪切和粘贴DNA，分离基因，并分析它们的结构细节。然而，我们意识到，要理解基因控制和基因功能，就需要进行功能测定。
1974年，在我建立自己的实验室后不久，迈克尔·维格勒（Michael Wigler）成为我的第一名研究生，他和哥伦比亚大学的教授索尔·西尔弗斯坦（Sol Silverstein）一起，开发出了新颖的程序，使哺乳动物细胞能够通过DNA介导进行转化。迈克尔在职业生涯的早期阶段，就展现出了卓越的概念和技术能力。几年后，他设计出了一套程序，几乎可以将任何基因导入任何培养细胞。他开发出的系统不仅可用于分离基因，还可用于详细分析基因的工作原理。现在我们有了便捷的测定方法，可以研究调控基因表达和基因功能的序列。   
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迈克尔后来前往冷泉港实验室，并与麻省理工学院的鲍勃·温伯格（Bob Weinberg）同时发现了突变型ras基因，这是导致许多癌细胞恶性转化的基因。我的实验室研究的方向多种多样，首先是确定负责控制特定基因表达的调控序列。同时，一位名叫丹·利特曼（Dan Littman）的研究员加入了实验室，他现在是纽约大学的教授，对表征T细胞主要类别的两种分子感兴趣。丹和一名学生保罗·马登（Paul Maddon）成功利用基因转移技术分离出了这两种分子。科学研究中常常如此，意外的发现让人们对这些分子的兴趣大增：我们证明，其中一种受体CD4是HIV的高亲和力受体，允许HIV附着并感染免疫细胞。
重组DNA技术的早期研究是令人兴奋的，因为它引发了生物学思维和技术的革命。它为研究基本问题提供了新的工具，并催生了一个崭新且有价值的行业——生物技术。我们这些在初期就参与其中的人，或许有些傲慢、好斗和自豪，并被许多人指责为“扮演上帝”。作为证据，有媒体指出，‘我给我的第一个孩子取名为亚当（Adam）’。   
重组DNA技术引发了来自四面八方大量的热情和敌意。人们认为，对生命进行摆弄会威胁到生命的存在，这种呼声成为了对现代生物学的主要指控之一。这些实验引发了无休止的争论，因为将一个生物体的基因取出并引入另一个生物体的染色体中的想法本身就很令人不安。重组DNA技术的实施与神秘和超自然联系在一起，这激起了引发强烈焦虑的神话。人们担心，重组DNA技术将使生物学家能够改变个体物种以及物种的进化。这场争议强调了这样一个事实：科学进步确实可能带来危害，也可能带来益处。就重组DNA技术而言，正如弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）所说，‘人们预测了灾难的发生，但实际上什么都没有发生。’
事实上，重组DNA技术只带来了好事。从实践层面来看，构建能够复制真核基因的细菌的能力使得能够生产越来越多具有重要临床意义的蛋白质。从概念层面来看，基因克隆使我们能够详细观察单个基因的分子结构，通过对这些基因的精确分析，我们得出了基因的信息潜力以及它如何决定生物体的特性。
就个人而言，生物技术这一新兴学科的兴起让我接触到了学术界之外的世界。这次重要的探索使我意识到，聪明才智并不局限于大学。我遇到了弗雷德·阿德勒（Fred Adler）和乔·帕加诺（Joe Pagano）这两位充满活力的技术发展领导者，并一直与他们保持密切联系。尽管我们的经历截然不同，但我们之间的关系依然亲密，他们过着与大学教授截然不同的生活，这非常吸引我。
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1982年，我开始思考新的分子生物学和重组DNA技术对神经科学问题可能产生的影响。分子生物学的发明是为了解决遗传学在分子层面的基本问题。随着对大脑神秘性的消解，我们认识到思维来源于大脑，而大脑细胞通常使用与细菌或肝细胞相同的组织和功能原则，或许现在分子生物学和遗传学可以与神经科学相结合，以探讨基因与行为、认知、记忆、情感和感知之间微妙的关系。这种思考源于一次教师会议，埃里克·坎德尔（Eric Kandel）和我在会上谈论科学，以打发行政工作的无聊时光。埃里克对他的最新数据感到兴奋，这些数据揭示了海洋蜗牛（Aplysia）的简单记忆形式与特定突触水平上的细胞记忆之间的相关性。分子生物学家之前在基因表达的自我维持控制中也遇到过细胞记忆。这使我们意识到，现在是时候开始将分子生物学的技术应用于大脑功能的研究了，我将试图让埃里克成为我的老师。
我实验室里一位勇敢的新博士后研究员理查德·舍勒（Richard Scheller），现在是基因泰克公司的研究主管，他对于在我们这个完全没有神经科学专业知识的实验室里开展分子神经生物学的初步研究充满了热情。我和理查德以及埃里克一起，着手去分离那些负责产生先天行为刻板模式的基因。所有生物体都表现出先天行为，这些行为由进化塑造，并通过遗传被后代继承，基本不受经验或学习的影响。我们合理地假设，这种先天行为是由基因决定的，而这些基因可能可以通过分子克隆来获得。那是一段令人兴奋又有趣的时光，因为我对动作电位一无所知，而埃里克对中心法则也感到不适。理查德利用重组DNA技术，发现了一组基因，它们编码一组相关的神经肽，这些神经肽的协调释放可能控制着与产卵相关的固定行为模式。单个基因，即ELH基因，编码一种多蛋白，这种多蛋白被切割成小的具有生物活性的肽，因此，行为阵列的各个组成部分可能由单个基因编码的肽介导。   
观察事件的发展，探索分子生物学与神经科学的交叉点，这给我带来极大的乐趣。更重要的是，这次合作奠定了我与埃里克·坎德尔（Eric Kandel）之间深厚友谊的基础，他思维敏锐，笑声独特，精力充沛。1986年，汤姆·杰塞尔（Tom Jessell）的到来让我的神经科学研究之路变得更加丰富多彩。汤姆加入哥伦比亚大学教师队伍，并在我的实验室隔壁设立了自己的实验室。不出所料，实验室尚未准备就绪前，我有幸在自己的实验室中接待了汤姆，这为我们之间建立了长久的科研和个人关系打下了坚实的基础。汤姆是一位英国科学家，他低调内敛，机智风趣，思维敏锐。他与我的实验室同仁、如今在加州大学旧金山分校任职的戴维·朱利叶斯（David Julius）携手合作，共同设计了一种巧妙的测定法，用于分离编码神经递质受体的基因。这些实验可能是汤姆亲手完成的最后一批实验，它们成功分离出了编码七次跨膜域血清素受体5HT1C的基因，并更普遍地提供了一种表达系统，能够在不了解蛋白质序列性质的情况下，鉴定出编码受体的功能基因。埃里克在我楼上，汤姆在我隔壁，我从未离开过神经科学的领域。我身处其中，乐在其中，不愿逃离。我开始觉得，神经科学确实是分子生物学家从事的恰当职业。借用同为纽约人的伍迪·艾伦（Woody Allen）的话来说：“大脑是我第二喜欢的器官。”
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圆梦诺奖

20世纪80年代末，我开始着迷于感知问题：大脑如何呈现外部世界。动物行为观察给我留下了深刻印象，即生物体在其环境中感知到的只是周围事物的一部分，且这一部分在不同生物体之间可以有所不同。因此，大脑的功能并不是记录世界的精确图像，而是创建自己的选择性图像。如果基因确实是决定我们从外部世界感知到什么的决定者，那么对这些基因功能的理解就可以提供大脑如何呈现外部世界的见解。我和实验室里一位富有创造力的同事琳达·巴克（Linda Buck）开始考虑化学感官世界在大脑中是如何呈现的。嗅觉问题对于分子生物学家来说是一个完美的智力目标。我们如何识别大量不同的气味分子，这提出了一个令人着迷的问题。我们假设解决这个问题将涉及一个庞大的基因家族，而琳达设计了一种创造性的方法，确定了编码识别环境中大量气味受体的基因。一天深夜，琳达带着实验数据来找我，兴奋不已，而我却一反常态地沉默了。大鼠基因组中有1000个嗅觉受体基因，这是染色体中最大的基因家族，这为气味识别的多样性问题提供了解决方案。   
更重要的是，这1万个基因的识别和表达揭示出嗅觉的早期且出乎意料的逻辑。实际上，随后利用这些基因来操纵小鼠基因组，使我们得以一窥嗅觉世界在大脑中是如何呈现的，以及基因如何塑造我们对感官环境的感知。从那个深夜的时刻到现在，能目睹这个故事逐渐展开，真是一件令人愉快的事情。
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正是这项工作，让琳达·巴克（Linda Buck）和我得以共享获得诺贝尔生理或医学奖的崇高荣誉。
但除此之外，还有更深层、更人性的喜悦，那就是我的两个儿子亚当（Adam）和乔纳森（Jonathan），我的妹妹琳达，以及一群非常亲密的朋友，还有收获了一份新的爱情。见证并参与孩子们的成长，不仅令人感动，而且令人反省，也让我对科学领域中的紧张生活有了更深刻的认识。这种在工作上近乎痴迷的专注，常常让我忽略了作为父亲的责任，这让我感到遗憾。但我的儿子们已经从疯狂的青春期成长为非常有人情味的大学生，他们极不可能从事科学事业。我的妹妹仍然是我们这个日渐缩小的家庭中亲密而忠诚的一员。一位新的爱人，科里·巴尔格曼（Cori Bargmann），一位现在在洛克菲勒大学任职的行为遗传学家，走进了我的世界。她对科学的热情之下，隐藏着对书籍、音乐和艺术的知识与激情。我从她身上学到了很多，但最重要的是，科里教会了我如何将智力上的专注与人性与温暖相结合。
最终，诺贝尔奖颁给了我，这不仅是对我个人的认可，更是对我所从事的科研工作的肯定。这份科研工作源于众多杰出学生的不懈努力，也得益于同事们的帮助。我为实验室里取得的科研成果感到自豪，同时也为那些曾与我并肩作战、如今独立为生物学研究贡献力量的科学家们感到骄傲。因此，我深感自己只能以信托的方式接受诺贝尔奖，作为我实验室和哥伦比亚大学科学文化的一名代表。

原文链接

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2004/axel/biographical/

本文经授权转载自微信公众号“深究科学”。

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