CAR-T疗法里程碑！今日《科学》成功在体内构建CAR-T细胞
学术经纬约 3 分钟近年来，免疫疗法的出现改变了癌症治疗格局。其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过改造患者自身的T细胞，使其表达特定抗原受体以此识别并攻击肿瘤细胞。目前，CAR-T疗法在治疗血液肿瘤方面取得了显著成功，美国FDA已批准了6种针对各类B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞疗法。
然而，由于CAR-T细胞需要在体外制备，也让该疗法面临成本高昂、难以规模化生产等困难。而最新发表在《科学》杂志的研究突破性地解决了这一问题，研究团队开发了一种体内CAR-T细胞工程策略。这项技术的核心是使用靶向脂质纳米颗粒（tLNPs）将信使RNA（mRNA）递送至特定的T细胞亚群，让mRNA来表达特定的CAR。与传统的DNA载体不同，mRNA不会整合到宿主基因组中，从而避免了长期遗传改变的风险，大大提高了治疗的安全性。
据论文介绍，研究团队特别设计了一种名为L829的新型可离子化脂质颗粒，它解决了传统脂质纳米颗粒面临的主要挑战——肝脏网状内皮系统的吸收问题。与传统脂质颗粒相比，L829可以有效避开肝脏的过滤系统、肝脏吸收率显著减低，并表现出更精确的T细胞递送。
在肝脏减少吸收的优势下，L829能够迅速且有效地前往脾脏、骨髓等T细胞聚集的地方。作者重点关注了CD8+ T细胞亚群的特异性靶向，这类T细胞具有很强的肿瘤杀伤性，因此是优先改造目标。
小鼠实验中，研究将CD8抗体与L829脂质颗粒结合，让该工具优先在CD8+ T细胞中积累。连续观察结果显示，CD8-L829-tLNP能在血液、脾脏、骨髓和淋巴结中快速（24小时内）改造CD8+ T细胞。
▲L829脂质颗粒（图片来源：参考资料[1]）
在确认这一策略有效后，研究者后续给脂质颗粒载体设计了合适的mRNA序列，主要用于表达CD19 CAR。CD19在B细胞恶性肿瘤和自身免疫病中发挥着关键作用，比如急性B淋巴细胞白血病中，超过90%的病例都高度表达CD19。如此一来，该脂质颗粒载体可以有效地帮助CD8+ T细胞产生寻找CD19的“探测器”，在体内构建出靶向CD19的CAR-T细胞。
在普通小鼠模型中，单次注射脂质颗粒6小时后，CD8+ T细胞中的CAR表达即可达到峰值；24小时内，小鼠脾脏中的B细胞被大量清除。在白血病小鼠模型中，研究者待肿瘤细胞生长一定时间后，为小鼠注射了脂质颗粒。研究发现小鼠每周接受两次治疗，持续2周后，就能显著控制肿瘤生长。剂量更高的实验组中，甚至有小鼠实现了肿瘤完全清除。
除此之外，研究者还在猕猴中重复了验证实验，结果同样显示该策略可以有效诱导B细胞的清除。治疗结束后，B细胞数量会逐渐恢复，不会长期对猕猴的免疫系统造成破坏。这也表明该策略能够在治疗期间有效发挥作用，并且具备较高的安全性。
新研究展示的体内CAR-T生成技术，有望帮助简化制造过程、降低成本、提高可及性，使更多患者受益。除了帮助应对肿瘤，新技术还能够为自身免疫性疾病患者提供一种变革性的治疗选择，在不需要长期免疫抑制的情况下帮助患者实现疾病缓解。
参考资料：
[1] In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science (2025). DOI: https://doi.org/10.1126/science.ads8473
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