二甲双胍抗衰老新证据：有望延缓耳蜗退化 | 热点论文导读

学术经纬2025年06月23日约 4 分钟

二甲双胍抗衰老新证据

随着年龄增长，听力下降困扰着众多老年人。耳蜗衰老是导致老年人听力障碍的重要原因，但科学家对于灵长类耳蜗衰老的机制知之甚少。近日，Nature Aging发表的一项研究通过对老年食蟹猴进行单细胞和病理学分析，阐明了灵长类耳蜗退化的主要特征：感觉毛细胞加速丢失、伴随神经炎症加剧的螺旋神经节神经元衰老、以及血管纹显著萎缩。

研究人员还发现，跨膜转运蛋白（尤其是SLC35F1）的表达下调是毛细胞衰老的关键生物标志物，这一发现在成年小鼠的基因敲低实验中得到了验证——人为降低Slc35f1基因表达后，小鼠出现了与年龄相关的典型听力损伤特征（包括毛细胞退化和听觉功能下降）。值得注意的是，临床相关剂量二甲双胍的长期给药可有效延缓灵长类耳蜗衰老进程。这项研究不仅揭示了灵长类耳蜗衰老的细胞分子机制，更为开发针对性干预措施奠定了理论基础。

论文标题：

Single-cell profiling identifies hair cell SLC35F1 deficiency as a signature of primate cochlear aging

DOI: 10.1038/s43587-025-00896-0

神经信号如何“喂养”脑瘤？

谷氨酸能神经元活动可同时促进少突胶质前体细胞（OPC）与胶质瘤（包括弥漫性中线胶质瘤DMG）的增殖。然而，起源于脑干的神经调节性神经元在DMG发生区域的作用尚未阐明。最新发表在Cell的一篇研究发现，中脑胆碱能神经元活动通过神经回路依赖性方式调控OPC与DMG的增殖。

图片来源：123RF

研究团队发现，通过光遗传学技术刺激脚桥核可促进脑桥区胶质瘤生长，而刺激背外侧被盖核则驱动丘脑区肿瘤增殖。携带DMG的小鼠在疾病进程中表现出乙酰胆碱释放增加及胆碱能神经元活性增强。体外共培养实验进一步证实，胆碱能神经元可促进DMG增殖，且乙酰胆碱可直接作用于DMG细胞。单细胞RNA测序显示，原代DMG样本中CHRM1和CHRM3受体高表达，药理学阻断或基因敲除M1/M3受体能完全遏制胆碱能活动驱动的DMG增殖。这些发现表明，中脑胆碱能神经元远程投射通过活动依赖性机制促进DMG生长，该机制与对健康OPC的促增殖效应具有平行相似性。

论文标题：

Cholinergic neuronal activity promotes diffuse midline glioma growth through muscarinic signaling

DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.031

创新RNAi分子精准打击KRAS G12V

KRAS基因突变在多种癌症中扮演关键角色，其中KRAS G12V是癌症中第二常见的KRAS突变，目前尚未有任何直接靶向KRAS G12V的抑制剂获批。RNA干扰（RNAi）技术作为癌症疗法虽具潜力，却长期受限于递送效率低、易降解等问题。近年来，化学修饰的siRNA与靶向配体偶联的技术为突破这些障碍带来了希望。

近日Cancer Cell发布的一项研究开发了一种名为EFTX-G12V的EGFR导向RNAi分子，能够高度特异性地靶向KRAS G12V突变。与广谱KRAS抑制相比，EFTX-G12V不仅选择性更强，还展现出更优的治疗效果。通过RNAi靶向递送平台，研究团队在多个癌症模型中实现了KRAS G12V的高效沉默，并观察到显著的抗肿瘤效果。该成果推动了RNAi技术在癌基因靶向治疗中的应用，还为KRAS靶向治疗提供了新的生物学见解。

论文标题：

A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor

DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.016

放疗致肌无力的机制破解

放射治疗虽能降低癌症复发和死亡风险，但伴随的肌肉纤维化和无力等副作用严重影响患者生活质量。一项发表于Cell Metabolism的最新研究发现，癌细胞在放疗后会通过小细胞外囊泡大量分泌亚精胺合成酶（SRM），远程引发骨骼肌功能障碍。

研究揭示，放疗诱导的花生四烯酸（ArA）积累会促进SRM蛋白的ISG化修饰，从而使其被包装进肿瘤来源的外泌体。这些循环SRM进入肌肉组织后，会导致亚精胺堆积和I型胶原纤维过度合成，最终引发肌肉纤维化。此外，研究还发现常用降压药氯沙坦能有效阻断SRM的ISG化修饰和分泌。该研究阐明了放疗相关肌肉损伤的分子机制，也为临床联合使用氯沙坦减轻放疗副作用提供了理论依据。