新研究破解PD-1抑制剂耐药难题；骨关节炎新机制揭晓 | 热点论文导读
学术经纬约 5 分钟新研究破解PD-1耐药难题
在癌症免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂虽然取得了显著成效，但仍有部分患者无法从中获益。最新研究发现，病理活化的免疫抑制性中性粒细胞可能是导致这一现象的关键因素。科学家们将目光聚焦于CXCR4受体——这个调控造血和中性粒细胞功能的核心分子。
研究人员将CXCR4部分激动剂TFF2与小鼠血清白蛋白（MSA）融合，开发出TFF2-MSA多肽。在胃癌小鼠模型中，该多肽与抗PD-1抗体联用不仅能抑制原发肿瘤生长和远处转移，还显著延长了小鼠生存期。TFF2-MSA能选择性减少具有免疫抑制功能的CXCR4高表达中性粒细胞，从而增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。
临床数据显示，胃癌患者体内CXCR4+LOX-1+低密度中性粒细胞水平升高与循环TFF2水平降低相关。这些发现为克服PD-1耐药提供了新思路，即通过CXCR4部分激动作用靶向免疫抑制性中性粒细胞和粒细胞生成，从而恢复抗PD-1敏感性。
A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis
骨关节炎新机制揭晓
骨关节炎（OA）患者常伴随关节周围肌肉萎缩，但其具体致病机制尚不清楚。最新研究发现，OA小鼠的股四头肌中存在慢性炎症，表现为巨噬细胞增多、炎症通路激活和组织血管化。随着OA进展，巨噬细胞逐渐表现出衰老表型，并通过旁分泌作用诱导铁死亡，从而促进肌肉萎缩。
一项发表于Nature Aging的研究发现，铁过载会导致线粒体损伤，进而减少天冬酰胺代谢物，并通过抑制mTORC1-HMGCR信号通路损害辅酶Q10（CoQ10）的合成。这一系列反应最终增强了骨骼肌细胞的脂质过氧化反应，并促进骨骼肌细胞铁死亡。研究人员还发现，CoQ10能够通过抑制铁死亡来减轻肌肉萎缩，从而减少OA关节的病理损伤。这项研究为OA患者肌肉萎缩的潜在治疗提供了新思路，揭示了铁死亡在肌肉萎缩中的关键作用，并提示CoQ10可能成为一种有前景的治疗药物。
Senescent macrophages induce ferroptosis in skeletal muscle and accelerate osteoarthritis-related muscle atrophy
VRAC通道如何增强抗癌免疫反应？
体积调节性阴离子通道（VRACs）是一类能够通过细胞膜运输渗透溶质、神经递质和环GMP-AMP（cGAMP）的膜通道蛋白，在调节细胞体积和宿主防御中发挥重要作用。一项发表于Science Immunology的最新研究发现，含有富亮氨酸重复序列的LRRC8/VRAC在癌症放疗和化疗的免疫反应中至关重要。
当癌细胞受到放疗照射后，这种VRAC会将cGAMP从被照射的癌细胞转运到浸润的CD4和CD8 T细胞中，从而增强这些免疫细胞的效应功能。T细胞受体信号进一步打开VRAC通道孔道，使T细胞能够快速摄取cGAMP并激活STING通路。这一过程可诱导干扰素-α/β的产生，进而上调颗粒酶和IFN-γ表达。
研究还发现，抑制细胞外羟化酶 CD39和ENPP1可以维持细胞外ATP和cGAMP水平，从而促进VRAC增强CD8 T细胞的抗癌功能。这些发现表明，通过VRAC将cGAMP传递给T细胞，可能成为未来癌症治疗的新策略。
Radiotherapy enhances anticancer CD8 T cell responses by cGAMP transfer through LRRC8A/C volume-regulated anion channels
癌细胞对PARP抑制剂耐药的关键蛋白揭晓
PARP抑制剂虽已获批治疗携带BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），但耐药性问题严重制约其疗效。发表于Molecular Cell的最新研究揭示了耐药性产生的关键机制：一种E3泛素连接酶复合物的功能失调导致NSD3S蛋白水平升高。在分子层面，ATR激酶将NSD3S招募到停滞的复制叉上，阻止对MRE11核酸酶的招募，从而保护新生DNA免于广泛降解，维持复制叉稳定。
研究团队进一步发现，在细胞系来源和患者来源的移植瘤模型中，使用NSD3靶向性PROTAC降解NSD3S，增强了癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。这一发现不仅阐明了mCRPC对PARP抑制剂产生耐药的关键机制，更为克服耐药性提供了新的治疗策略。
Isoform-specific function of NSD3 in DNA replication stress confers resistance to PARP inhibitors in prostate cancer
HER2阳性乳腺癌耐药新机制
HER2阳性乳腺癌患者常面临靶向治疗和免疫治疗的耐药难题。一项发表于Nature Cancer的最新研究发现，HER2的截短蛋白p95HER2是导致HER2 阳性女性乳腺癌免疫逃逸和耐药的关键“元凶”。
其核心机制是：p95HER2通过上调癌细胞自身的PD-L1和分泌白细胞介素6等免疫抑制分子，帮助肿瘤“隐身”于免疫系统之外。这种免疫逃逸直接影响了trastuzumab deruxtecan（一种针对HER2的抗体偶联药物）的疗效。
研究团队在临床前模型中证实，小分子药物neratinib能有效诱导p95HER2的蛋白酶体降解，解除其免疫抑制作用。此外，neratinib联合靶向p95HER2下游通路的药物可恢复抗肿瘤免疫应答，重新激活trastuzumab deruxtecan的治疗效果。这一发现阐明了p95HER2特异性耐药机制，为改善HER2阳性乳腺癌的免疫治疗及ADC疗效提供了潜在新靶点。
p95HER2, a truncated form of the HER2 oncoprotein, drives an immunosuppressive program in HER2 breast cancer that limits trastuzumab deruxtecan efficacy +
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