致命真菌能帮助抗癌！《自然》子刊：它天生含有白血病的“克星”
学术经纬约 3 分钟上世纪20年代，当考古学家进入古埃及法老图坦卡蒙陵墓发掘后，发生了一系列离奇的死亡事件。这在当时也引发了“法老诅咒”的谣言。数十年后，随着检测技术的发展，科学家发现导致这些死亡事件的罪魁祸首可能是一种名为黄曲霉菌（Aspergillus flavus）的真菌——它的孢子能在密闭环境中存活数千年，释放的毒素足以让接触的人致命。此外，现代科学发现黄曲霉菌产生的黄曲霉素是一种一级致癌物，长期从霉变食物摄入该毒素与肝癌发病高度相关。
不过，这种可能致命的微生物，如今却有望成为对抗白血病的潜在利器。近日，来自宾夕法尼亚大学的研究者成功从黄曲霉菌中分离出一类新型分子。通过化学修饰，这些分子展现出了惊人的抗癌活性，效果堪比现有的白血病治疗药物。
根据已经发表于Nature Chemical Biology的论文，研究团队发现的这类特殊分子被称为"核糖体合成和翻译后修饰肽"(RiPPs)。与大多数通过复杂生化途径合成的天然产物不同，RiPPs由核糖体直接合成，再经过一系列酶修饰形成最终结构。不过由于纯化过程困难，过去只发现了少数几种真菌RiPPs。
为了寻找更多真菌RiPPs，研究团队首先筛选了十二种曲霉菌株。通过比较这些菌株产生的化学物质与已知RiPPs的结构单元，他们锁定黄曲霉菌作为重点研究对象。借助基因分析策略，研究发现黄曲霉菌中一种名为 ApgA 的特殊前体肽蛋白（precursor peptide）是RiPPs的生物合成来源。当研究人员关闭编码该蛋白质的基因时，标志性RiPPs存在的化学信号也随之消失。
随后，研究者进一步精确定位了黄曲霉菌中RiPPs的生物合成基因簇，并成功纯化出四种不同的RiPPs分子。这些分子都具有独特的七环相扣结构，作者将它们命名为asperigimycins，代表着从黄曲霉菌中获得的分子。
▲研究从黄曲霉菌发现的全新分子对白血病细胞有抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）
这4种分子在不经过任何修饰的情况下，就能够对白血病肿瘤细胞展现出抑制作用。如果进一步为其中一种分子添加特殊的脂质修饰，它能够发挥更强大的抗肿瘤活性。根据对不同白血病细胞系的评估分析结果，这种asperigimycins衍生分子的抗癌效果与临床一线药物阿糖胞苷（cytarabine）和柔红霉素（daunorubicin）相当。不过，曲霉霉素通过破坏癌细胞分裂所必需的微管网络发挥抗癌作用，与其他两种药物的机制有所不同。
此外，asperigimycins对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞几乎无效，对多种细菌和真菌也无明显作用，表明其或对白血病细胞具有高度特异性。
但为何添加脂质修饰能够显著提升asperigimycins的抗癌活性呢？为了揭开这一谜团，作者对测试的白血病细胞进行了基因筛选，试图找到影响asperigimycins抗癌作用的基因。结果显示，溶质载体家族的SLC46A3基因非常关键，其编码的蛋白类似细胞表面的一道闸门，帮助asperigimycins进入细胞内部。这一发现对于其他药物的高效递送具有启示意义。
研究团队计划未来在动物模型中测试asperigimycinsde的作用，并推动相关临床试验的开展。期待能够早日将这种从真菌中发现的特殊分子应用到癌症治疗中，让更多白血病患者受益。
参考资料：
[1] Nie, Q., Zhao, F., Yu, X. et al. A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities. Nat Chem Biol (2025). https://doi.org/10.1038/s41589-025-01946-9
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