不 “滥杀无辜” 的抗癌药，为何能“只伤肿瘤不伤身”？
学术经纬约 4 分钟▎药明康德
编者按：在癌症治疗领域，科学家们一直在寻找既能精准杀伤癌细胞、又能保护正常细胞的“聪明”药物。其中，合成致死就是新药研发的思路之一。近日发表的一篇研究中，研究人员开发了一款基于“合成致死”机理的创新候选药物。该分子在多种癌症临床前模型中展现出显著的抗肿瘤活性，并被证实具有脑渗透性。论文显示，药明康德为该研究提供了赋能。
随着研究的深入，科学家们已经能够系统解析驱动肿瘤发生的关键遗传学事件，并由此发现了一系列创新治疗机制。其中，基于"合成致死"原理的治疗策略以其独特的精准杀伤优势，为抗癌治疗开辟了全新思路。
合成致死现象源自上百年前对果蝇的研究发现。科学家注意到，有些基因突变单独出现时不会带来致命伤害，但两个特定基因突变同时存在却会导致细胞死亡。这种被称为“合成致死”的现象，近年来成为抗癌药物开发的新思路：研究者以特定基因为靶点，与癌症相关的基因突变产生合成致死作用，精准杀死癌细胞，同时降低对正常细胞的影响。
合成致死治疗策略犹如为抗癌药物装上了导航系统，使其能够精确识别并攻击肿瘤组织，同时最大程度地保护正常细胞，从而显著提高治疗安全性。PARP抑制剂是首类利用合成致死概念在临床上取得成功的药物，目前全球有多款产品获批。与此同时，基于合成致死机制，全球也正在涌现出更多新靶点和丰富的创新分子管线。
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其中，MTAP基因缺失作为典型的合成致死靶点，在约10%-15%的人类癌症中普遍存在，广泛分布于胶质母细胞瘤、间皮瘤等多种恶性肿瘤中。MTAP编码的甲硫腺苷磷酸化酶是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，其功能缺失会导致代谢产物甲基硫代腺苷（MTA）在细胞内异常积累——这一特征为开发靶向疗法提供了重要突破口。
基于这一理论，近期研究人员成功开发出一款创新小分子抑制剂。与传统的系统性抑制剂不同，该药物巧妙地利用了癌细胞特有的基因缺失特征——当特定基因缺失时，其代谢底物会在癌细胞内异常积累。以MTAP缺陷型癌症为例，这款抑制剂通过与这些积累的底物协同作用，选择性地抑制癌细胞赖以生存的替代基因通路，实现了对癌细胞的精准打击，同时避免对正常细胞造成伤害。这种独特的作用机制使其具有显著降低治疗毒性的潜力。
临床前研究数据显示，在多种人源肿瘤异种移植模型（包括膀胱癌、胆管癌、胶质母细胞瘤等恶性肿瘤）中，该抑制剂均展现出显著的选择性抗肿瘤活性，可诱导肿瘤持久消退甚至完全缓解。值得注意的是，在来源于同一患者不同治疗阶段（包括初治和经多线治疗）的非小细胞肺癌异种移植模型中，该药物均能有效诱导肿瘤消退，表明其对经治患者仍保持良好敏感性。部分模型在停药后仍能维持持续的肿瘤消退，提示可能诱导产生长期抗肿瘤效应。
针对胶质母细胞瘤等中枢神经系统肿瘤的治疗挑战，该抑制剂展现出独特的优势。药代动力学研究显示，在非人灵长类动物中，其脑脊液药物浓度可达血浆水平的60%，展示了良好的血脑屏障穿透能力。在高度恶性的胶质母细胞瘤原位模型中，该药物将动物中位生存期延长约2倍，为这类预后极差的肿瘤提供了新希望。
基于这些令人鼓舞的临床前结果，目前该抑制剂已进入1/2期临床试验阶段，以评估其在特定基因缺失型晚期实体瘤（包括胶质母细胞瘤）患者中的安全性、耐受性和初步疗效。如果初步临床结果积极，这一创新疗法有望为存在特定基因缺陷的晚期癌症患者，特别是那些缺乏有效治疗选择的难治性肿瘤患者群体带来新的治疗希望。
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