增强免疫疗效的新靶点来了 | 热点论文导读
学术经纬约 4 分钟在慢性感染和肿瘤微环境中，CD8+ T细胞常常会进入“耗竭”状态，导致免疫功能下降。近期发表在Immunity杂志上的研究揭示了这一过程发生的新机制：持续表达的共刺激分子ICOS会限制T细胞的抗感染和抗肿瘤能力。研究发现，阻断ICOS信号可以增强耗竭前体T细胞（Tpex）的功能，促进其分化为更具杀伤力的效应T细胞，并显著提升抗PD-1疗法的效果。这一发现为改善慢性感染和肿瘤免疫治疗提供了新思路。
在慢性病毒感染模型中，具有ICOS缺陷的Tpex细胞能够进一步产生更多存活时间长、细胞因子分泌能力强的效应样细胞。而阻断ICOS配体（ICOSL）能够扩大CD8+T细胞的数量，降低病毒载量。在肝癌小鼠模型中，抑制ICOS同样增强了肿瘤特异性CD8+T细胞反应，改善了抗PD-1疗法对肿瘤的控制效果。这些发现表明，ICOS信号通路可能是优化现有免疫治疗策略的重要靶点。
The costimulatory molecule ICOS limits memory-like properties and function of exhausted PD-1+CD8+ T cells
据Nature Biotechnology的一项新研究，研究人员通过改造大肠杆菌tRNA特异性腺苷脱氨酶（TadA），开发出了能够实现单碱基精准编辑的新型工具。这项技术为基因治疗提供了更精确的工具，有望推动精准医疗发展。
传统碱基编辑器存在“广撒网”的问题，会修改编辑窗口内的所有同类碱基。而新方法通过定向进化技术，在核酸识别热点区域进行策略性筛选，最终获得了16种能够识别特定序列背景的脱氨酶变体。这些变体覆盖了目标胞嘧啶所有可能的上下游碱基组合，为定制化编辑器提供了丰富选择。
在实际应用中，这些新型编辑器展现出显著优势：在纠正ClinVar数据库中记录的疾病相关T:A到C:G突变时，81.5%的情况下比传统胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）更准确。研究人员还成功在体外模拟了两种重要癌症驱动突变。这项研究为开发临床适用的精准基因编辑工具提供了通用策略，未来或将在遗传病治疗和癌症研究领域发挥重要作用。
High-precision cytosine base editors by evolving nucleic-acid-recognition hotspots in deaminase
CDK4/6抑制剂是治疗激素受体阳性、HER2阳性（HR+/HER2+）乳腺癌的重要药物，但耐药性问题一直困扰着临床治疗。近日，Nature Cancer发表的一项研究揭示了这一耐药现象背后的免疫学机制。研究人员发现，在CDK4/6抑制剂作用下，肿瘤微环境中的缺氧状态会激活CCL2依赖的信号通路，招募分泌白细胞介素-17A（IL-17A）的γδ T细胞浸润乳腺癌肿瘤。这些γδ T细胞促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向与抗药性相关的免疫抑制性CX3CR1表型极化，最终导致耐药性的发生。
该研究在多个临床队列中验证了这一发现。此外，在接受新辅助PD-1阻断和放疗的HR+/HER2+乳腺癌女性患者中，CX3CR1 TAMs对预后有负面影响。这项研究阐明了HR+/HER2+乳腺癌对CDK4/6抑制剂耐药的免疫学机制，同时为开发针对γδ T细胞和CX3CR1+巨噬细胞的联合治疗策略提供了理论依据，有望为克服临床耐药问题开辟新途径。
IL-17A-secreting γδ T cells promote resistance to CDK4/CDK6 inhibitors in HRHER2 breast cancer via CX3CR1 macrophages
DOI: 10.1038/s43018-025-01007-z.
麻疹病毒是一种高度传染性的RNA病毒，每年在全球造成数百万人感染。尽管疫苗已大幅降低其危害，但目前尚无获批的抗病毒药物。最近，科学家们将目光聚焦于病毒复制过程中的关键“机器——聚合酶复合体，它由大蛋白（L）和四聚体磷蛋白（P）组成 ，是一个关键的抗病毒靶标。在最新发表于Cell的一篇研究里，研究人员通过冷冻电镜解析了麻疹病毒聚合酶复合体的结构，并发现两种非核苷抑制剂 ERDRP-0519 和 AS-136A能将其锁定在失活状态，从而阻止病毒复制。
基于这些研究结果，科学家推测ERDRP-0519可能对同样缺乏特效药的尼帕病毒有效。尼帕病毒也是一种高致病性病毒，目前尚无获批的抗病毒药物。后续实验证实了这一猜想：通过解析尼帕病毒聚合酶的结构，证实ERDRP-0519对其转录活性也存在抑制作用。由此，该研究为对抗这两种致命病毒开辟了新途径。
Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition
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