今日《自然》发现阿尔茨海默病治疗新靶点 | 热点论文导读

Tau蛋白形成的纤维状聚集体是导致阿尔茨海默病（AD）患者进展的关键因素。Nature杂志发表了一项突破性研究，揭示了D型肽D-TLKIVWC分解tau纤维的全新机制。研究发现D型肽通过形成"模拟淀粉样"纤维，在结合tau纤维时将天然右旋结构变为左旋，随后破坏tau分子间的氢键来实现tau蛋白纤维分解。

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此前研究已发现D-TLKIVWC能在无需额外能量输入的情况下分解AD患者大脑提取的超稳定tau纤维。最新研究则深入解析了这一过程的分子机制。当D型肽自组装成右旋的"模拟淀粉样"纤维后，与左旋的tau纤维结合时会暂时被迫采用左旋构象。这种被迫扭曲产生的应变在D型肽恢复其天然右旋状态时释放，形成强大的分子水平扭矩，直接破坏tau蛋白间的连接。

该机制不仅解释了D型肽分解tau纤维的能量来源，还发现类似的应变释放原理可能普遍存在于其他淀粉样纤维的分解过程中。这一发现为开发靶向蛋白聚集体的首创新药提供了重要理论基础，有望推动阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗策略革新。

脊髓损伤（SCI）后患者常面临严重的运动功能障碍。近日，一项发表于Science Translational Medicine的研究为不完全性脊髓损伤的治疗带来了新希望。研究者发现，通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）可以促进神经突生长，并利用纳米颗粒递送技术显著提升了治疗效果。

研究团队首先筛选了表观遗传调控因子，结果显示敲除HDAC3能够促进小鼠脊髓神经元的神经突生长。为了增强体内效果，他们开发了一种新型神经营养纳米颗粒平台（oGHDAC3），该平台由明胶甲基丙烯酰微球与优化的狂犬病糖蛋白衍生肽结合而成。在脊髓损伤小鼠模型中，oGHDAC3或腺相关病毒介导的神经元HDAC3缺失促进了脊髓-腰段绕行回路的形成，显著改善了运动功能。

这项研究不仅揭示了HDAC3抑制促进脊髓损伤后运动功能恢复的机制，还开发了一种可转化的纳米递送平台，为不完全性脊髓损伤的治疗提供了新思路。未来，这种结合表观遗传调控和纳米技术的策略有望为脊髓损伤患者带来更有效的治疗方案。

辅酶Q10是人体内重要的脂溶性抗氧化剂，其水平降低不仅会导致罕见的原发性辅酶Q10缺乏症，还与常见的神经退行性疾病和衰老过程密切相关。然而，直接补充辅酶Q10并不能有效提高其在脑组织中的含量。最新发表于Nature的研究发现，哺乳动物体内存在一条全新的辅酶Q10头部基团合成通路，其中4-羟基苯丙酮酸双加氧酶样蛋白（HPDL）通过产生4-羟基扁桃酸（4-HMA）来合成辅酶Q10头部基团前体4-羟基苯甲酸（4-HB）。

研究人员发现，给Hpdl基因敲除小鼠补充4-HMA或4-HB后，这些前体物质成功被整合到脑组织中的辅酶Q9和辅酶Q10分子中。口服这两种化合物可使超过90%的基因缺陷小鼠存活至成年。此外，4-HB治疗还显著改善了一名因HPDL基因突变导致进行性痉挛患者的神经症状。这项研究不仅揭示了辅酶Q10头部基团中间产物在体内重建辅酶Q10合成的潜力，更为由HPDL变异导致的线粒体脑病提供了全新的治疗思路。

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见且严重的遗传性心肌疾病，尽管科学家已基本明确肌节蛋白基因突变如何破坏心肌细胞功能，但涉及非心肌细胞的病理机制仍不清楚。最新发表在Science Translational Medicine的研究发现，人类HCM患者的心脏中存在慢性白细胞浸润和免疫细胞异常激活现象，且这种免疫反应在疾病中晚期尤为显著。 

借助模拟人类HCM病理特征的小鼠模型，研究发现当清除淋巴细胞时，小鼠心脏纤维化和功能恶化会显著加剧。进一步分析显示，HCM心脏中的调节性T细胞（Treg细胞）会随时间增加，但其免疫抑制功能发生改变。 

而将脾脏Treg细胞移植到患病小鼠体内后，心脏纤维化明显减轻，心功能得到改善；低剂量IL-2/抗IL-2复合物通过特异性扩增Treg细胞，同样能减少心脏纤维化和巨噬细胞浸润。 这些发现不仅揭示了免疫系统在HCM进展中的关键作用，更为临床开发靶向Treg细胞的抗纤维化疗法提供了直接依据。