《自然》子刊：刘万里/刘冬生/杨雨荷/刘江宁联合开发新型佐剂平台，显著提升疫苗的抗体应答

在应对新发传染病威胁时，亚单位疫苗因其卓越的安全性备受关注，然而其免疫原性不足的问题亟待解决。目前，传统铝盐佐剂仍是全球使用最广泛的疫苗佐剂，但其存在免疫效果有限和可能引发局部不良反应等局限性。靶向特定固有免疫信号通路的激动剂成为当前的有效策略，但这些候选激动剂常常需要额外的化学修饰或者偶联到特定载体上来增强其佐剂作用。这些额外步骤不仅增加了成本，还容易引起副作用。因此，开发兼具安全、高效与简便的亚单位疫苗新型佐剂平台，已成为疫苗领域迫在眉睫的研究重点。

近日，清华大学生命学院/免疫学研究所刘万里团队，清华大学/香港理工大学刘冬生团队、国家纳米科学中心杨雨荷团队、中国医学科学院医学实验动物研究所刘江宁团队合作在Nature Biomedical Engineering联合发表全新研究论文。

该研究创新性的构建了一种“无修饰的右手螺旋型DNA基质胶”一体化的佐剂平台：其仅由五条天然短链 DNA 单链自组装而成，既无需任何化学改造，又具备动态胶体特性。可在注射部位持续缓释，并高效引流至淋巴结靶向富集DNA组分和抗原组分。该DNA基质胶依赖树突细胞中的TLR9-MyD88信号通路激活天然免疫，进而显著增强抗原特异性体液免疫应答和中和抗体产生，实现对SARS-CoV-2和肺炎链球菌感染的强效保护。尤为重要的是，该佐剂的活性严格依赖于DNA链的右手螺旋（D型）手性，避免了化学修饰带来的安全风险，为下一代安全、高效的亚单位疫苗开发提供了全新思路。

在小鼠模型中，与模式抗原（OVA）或病原体抗原联用，该佐剂诱导的抗原特异性IgG抗体滴度显著高于抗原单独免疫组，也显著高于金标准铝佐剂组。进一步实验表明，该佐剂单剂接种即可产生高滴度抗体（铝佐剂需两剂），抗体水平可持续100天以上；再次加强免疫能引发强烈的记忆反应。

更重要的是，这种无修饰的DNA基质胶不会诱导产生针对DNA基质成分或双链DNA（dsDNA）的自身反应性抗体，显著降低了潜在的自身免疫风险。局部不良反应（如足垫肿胀、疼痛）也远低于铝佐剂。

研究团队表明，DNA基质胶疫苗能诱导强大的预防保护效力。在SARS-CoV-2感染模型中，经DNA基质胶配伍的Spike蛋白疫苗免疫表达人ACE2受体的转基因小鼠（K18-hACE2）小鼠，攻毒后全部存活且无显著体重下降或临床症状，肺部病毒载量极低，仅显示轻微病理变化；在肺炎链球菌感染模型中， 用DNA基质胶配伍商用肺炎球菌疫苗PCV13免疫的小鼠获得完全保护（存活率100%），无败血症且体重稳定。而单独PCV13组小鼠全部死亡，铝佐剂组存活率仅50%，且均出现明显体重下降和不同程度的菌血症。

研究显示，该佐剂在注射部位可诱导产生强大且特异性的促炎细胞因子和趋化因子，远强于铝佐剂诱导的微弱且混杂的反应。在dLN中，该佐剂能快速（12小时内）诱导强烈的固有免疫反应发生，促进淋巴结显著扩张，募集大量B细胞、T细胞、DC和巨噬细胞，并强力激活DC。为强大的体液免疫应答奠定基础。

系统评估发现，利用天然D型DNA构建的D-DNA基质胶具有强免疫刺激活性，而利用其分子对映体L型DNA构建的L-DNA基质胶（具有相似的胶体特性和纳米簇形成能力）则几乎完全丧失活性。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，研究团队成功开发了一种基于无修饰的右手螺旋型DNA基质胶的新型佐剂平台。通过独特的动态胶体特性，一体化佐剂平台实现了长效滞留和淋巴靶向递送。此外，还能驱动高效持久的抗原特异性体液免疫和中和抗体产生，提供针对病毒和细菌病原体的卓越保护。其完全避免化学修饰的特性改善了现有佐剂的安全性问题。

这项研究不仅深入阐释了DNA材料作为佐剂的作用机制，为理解免疫激活提供了新视角。并且新研究还开辟了利用材料固有特性（动态性、手性）设计下一代安全高效疫苗佐剂的全新途径，具有重大的科学意义和广阔的临床应用前景。

本研究是交叉学科攻关团队协同合作的结晶，得益于多个团队的通力协作。清华大学生命学院/免疫学研究所刘万里教授（免疫学），清华大学/香港理工大学刘冬生教授（化学/材料）、国家纳米科学中心杨雨荷研究员（纳米/结构）、中国医学科学院医学实验动物研究所刘江宁研究员（实验动物与感染模型）为论文的共同通讯作者。来自交叉学科领域的多位国内培养成才的青年科研工作者，李翠峰博士、李雨欣博士、李桐博士生，周碧妮博士，魏孝辉博士为该论文共同第一作者。

该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中科院战略性先导科技专项基金、清华大学春风基金、清华北大生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、清华大学万科公共卫生与健康学院等多项基金资助。

DNA基质胶一体化佐剂平台合作开发广告（短期有效）：清华大学刘万里教授和刘冬生教授团队具备DNA水凝胶佐剂应用的知识产权和Pre-clinical研究体系，欢迎对此开展疫苗的后期开发合作（[email protected]）

刘万里：清华大学生命学院博导和长聘终身教授，清华大学免疫学研究所、清华北大生命科学联合中心、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室、北京市慢性疾病免疫学重点实验室的研究员。获国家杰青、教育部长江学者特聘教授、科技部科技创新领军人才、国家高层次青年人才等支持。整合交叉学科平台对B淋巴细胞的免疫识别和免疫活化及相关疾病进行研究（发表Science、Cell、PNAS、Science Immunology、Immunity、Nature Immunology、Nature Biomedical Engineering、JCI、JEM x2、Cell Research x2、Protein Cell x2、Nature Communications x4、Science Advances、JCB、ARD、Leukemia）。获中国青年科技奖、华夏医学科技青年奖、药明康德生命化学杰出成就奖、谈家桢生命科学奖、树兰医学奖、霍英东教育基金会优秀青年教师奖等奖项。获基金委重点项目（x2）、专项项目（x2）、科技部重点研发计划（项目首席）支持。相关科研项目曾获中国十大医学科技新闻、教育部自然科学奖、中华医学科技奖、北京市医学科技奖等奖项。多次获邀在国内外学术会议做报告（中国免疫学年会、中国生物物理年会、美国细胞生物学会年会ASCB、美国免疫学年会AAI、美国风湿病年会ACR、国际免疫学联合会峰会IUIS，以及Keystone会议、EMBO会议、FASEB会议等）。入职清华大学以来共计培养博士研究生27人，其中已毕业18人（三名获得国家奖学金，多人获得校内奖学金），在读12人。指导毕业硕士8人；指导并训练博士后9人，其中已出站博士后5名，在站4名。实验室常年招聘博士后和技术员。

实验室发表的所有论文情况，请参见：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=wanli+liu%2C+tsinghua&sort=date

刘冬生： 1993年本科毕业于中国科学技术大学高分子化学专业，之后在中科院化学所从事高分子化学研究，其间攻读了在职硕士学位。1999年至2002年于香港理工大学学习，获博士学位后赴英国剑桥大学从事博士后研究。2005年加入国家纳米科学中心任研究员、博士生导师。2007年获得国家自然科学基金委员会“杰出青年基金”支持。2008年获得“第一届中国化学会～英国皇家化学会青年化学奖”； 2009年6月加入清华大学化学系，任教授、博士生导师。2011年获邀成为英国皇家化学会会士；2014年入选创新人才推进计划中青年科技创新领军人才计划，获得第七届中国化学会巴斯夫青年知识创新奖；2015年入选教育部长江学者特聘教授；2016年入选中组部“万人计划”领军人才。2020年成为中国化学会会士。2025年加入香港理工大学任高分子科学与化学生物学讲座教授。近年来先后担任了基金委重点项目、创新群体项目负责人，科技部重大基础研究专项项目（973项目）首席科学家。现任European Polymer Journal编辑、《高分子学报》、《高等学校化学学报》副主编，中国化学会高分子学科委员会秘书长。刘冬生教授长期致力于探索生命过程的高分子机制，以核酸及其嵌合高分子的合成与组装为基础，建立并命名了具有“中国标签”的原创性框架诱导组装新方法，揭示了细胞形状的稳定机制；制备了国际上首例全刚性分子网络的纯核酸超分子水凝胶，提出并证明了精确序列高分子链的“动力学互锁”机制，从分子层面系统解释了细胞外基质具有高通透性、动态与强度兼备的高分子本质；发展了单根高分子链折叠过程精确调控新方法，构建了系列快速运动的核酸分子马达与器件，为解析分子层面的能量转化提供了实验基础。共发表SCI论文180余篇，其中Acc. Chem. Res. 3篇、Angew. Chem. Int. Ed. 16篇、J. Am. Chem. Soc. 12篇、Adv. Mater. 6 篇，被引用11000余次；作为会议主席或共同主席组织了DNA24、系列核酸纳米技术国际研讨会（已举办十一届）等；受邀在全国高分子学术论文报告会、PPC17（环太平洋高分子大会）、ICOMF18（有序分子膜国际大会）等作大会报告。

杨雨荷：国家纳米科学中心研究员，课题组长，国家高层次人才（海外），国家重点研发计划首席科学家（青年）。本科毕业于清华大学化学系，后于美国亚利桑那州立大学化学系获博士学位。博士期间成功开发了以DNA纳米结构为模板的多酶体系，受到领域广泛关注。在斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）博士后期间，在HIV和流感病毒的冷冻电镜结构解析方面取得突破性进展。相关研究工作发表在Nat. Nanotechnol.、Immunity、Cell Rep.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Virol.等期刊。杨雨荷课题组致力于开发新一代DNA纳米疫苗，以及体液免疫分析平台技术，针对人类免疫缺陷病毒、冠状病毒以及流感病毒等，利用少量血清样品，高效、实时、全面捕获抗体表位信息，揭示疫苗效果及机理，详情见课题组网站yryanglab.com。课题组长期招聘助研（带编制），博士后以及科研助理，提供多学科交叉的纳米材料学和免疫生物学科研训练环境。欢迎广大免疫学、结构生物学、材料学等领域的人才加入。

刘江宁：微生物学博士，实验动物学研究员，中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所副所长，主要从事新发传染病动物模型研究及疫苗/药物有效性评价研究，兼任中国实验动物学会副理事长及秘书长、全国实验动物标准化技术委员会委员及秘书长。曾主持国自然青年项目、面上项目、专项项目和重大研究计划重点项目，以第一或通讯作者（含共同）在国内外学术期刊发表研究论文40余篇，曾获亚洲实验动物学会青年科技奖1项、教育部科技进步奖二等奖1项。

参考资料：

[1] Li, C., Li, Y., Zhou, B. et al. Enantiomer-dependent and modification-free DNA matrix as an adjuvant for subunit vaccines against SARS-CoV-2 or pneumococcal infections. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01431-7

点个“在看”再走吧~