《自然》背靠背：百万人研究揭秘药物的隐藏风险！多种常见药物竟助力致病菌入侵
学术经纬约 4 分钟在我们的肠道中，数以万亿计的微生物构成了复杂的生态系统，它们不仅参与消化和免疫调节，还形成了一道抵御病原体的生物防线。我们知道，抗生素药物一旦使用不当，可能改变肠道菌群，使病原体更容易在肠道定植并引发感染。
现在，最新研究告诉我们：不仅仅是抗生素，即使是常见的非抗生素类药物同样可以破坏肠道防线，威胁宿主的健康。今日，《自然》期刊的两篇背靠背论文就通过各自的研究策略揭示了其中的机制，为理解药物疗效与副作用提供了全新视角。
其中一项研究，德国图宾根大学领衔的研究团队系统评估了53种临床常用非抗生素药物对肠道菌群的影响，这些药物涵盖了治疗过敏的药物、抗抑郁药、抗真菌药、激素类药物等类别。
在体外模型中，研究团队将代表性肠道菌群依次暴露在不同药物中，并且引入可以导致腹泻的沙门氏菌。出乎研究者意料的是，28%的测试药物显著促进了沙门氏菌增殖，其效果与抗生素引起的肠道菌群失衡相似。在小鼠身上，研究者也观察到了类似的效应，即一些药物会诱导沙门氏菌的大量生长，造成病情恶化。
进一步的分析揭示了非抗生素药物通过三重途径破坏菌群防御的机制。其中，最直接的方式是降低共生菌生物量，为病原体腾出生存空间；其次，一些药物虽不改变菌群总量，但会特异性抑制关键共生菌（如艰难梭菌），破坏菌群结构的稳定性；最后，更隐蔽的方式则是靶向清除病原体的营养竞争者，为沙门氏菌等致病微生物创造更有利的环境。
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在小鼠模型中，使用这些促病原体药物的小鼠，粪便和盲肠中的沙门氏菌含量远高于对照组。此外在人源化小鼠模型中，促病原体药物处理的小鼠还出现了更快的炎症发作以及更严重的组织损伤。
由此，这项研究系统性揭示了非抗生素药物对定植抗性的普遍干扰。论文作者指出，药物会降低肠道菌群的总生物量、损害生物多样性或清除与病原体竞争营养的微生物。这些因素导致的微生物组变化，为沙门氏菌等致病微生物创造了更有利的生存环境，使其能够不受阻碍地繁殖。
而在同期的另一篇论文中，耶鲁大学的研究团队在一项长达15年的研究中，对超过100万人的医疗记录进行了分析，以寻找药物与胃肠道感染风险之间的关联。研究结果显示，除了已知的抗生素和免疫抑制剂外，多种非抗生素药物也与更高的感染风险显著相关，其中一种改善心脏功能的药物与胃肠道感染风险增加的关联尤为密切。
随后，研究团队通过小鼠模型进一步验证了这一发现。这种心脏药物显著改变了小鼠的肠道菌群组成，尤其是使分节丝状菌（SFB）的含量显著下降。这种细菌能够刺激宿主免疫系统，促进Th17细胞的生成，从而增强对病原体的抵御能力。机制分析表明，这种心脏药物诱导肠道上皮细胞分泌一种名为β-防御素39的抗菌肽，正是这种抗菌肽直接“杀死”SFB，导致小鼠更容易受到病原体感染。好消息是，小鼠长期服用这种心脏药物后，抗菌肽的表达会逐渐恢复正常，SFB的数量也随之恢复，这表明药物的影响具有时间依赖性。
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这项研究不仅揭示了常见药物通过肠道菌群增加感染风险的机制，更为药物-宿主-肠道菌群-病原体相互作用的系统性研究提供了范例。这两项最新研究共同提示我们，药物对健康的影响可能远超其靶点本身，肠道菌群在其中的作用显然不容小觑。未来在评估药物疗效与安全性时，或许需要将微生物组视为人体健康的重要组成部分予以考量。
参考资料：
[1] Grießhammer, A., de la Cuesta-Zuluaga, J., Müller, P. et al. Non-antibiotics disrupt colonization resistance against enteropathogens. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09217-2
[2] Kumar, A., Sun, R., Habib, B. et al. Identification of medication–microbiome interactions that affect gut infection. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09273-8
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