攻克“不可成药”！David Baker团队最新研究登《科学》

在这项发表于《科学》的研究中，Baker教授团队提出了一种新型蛋白质设计策略，命名为“logos”。他们首先创建了多种基础蛋白质模板，每个模板中都包含了能够容纳多种不规则蛋白质片段的“口袋”结构。接下来，研究人员借助人工智能进一步优化这些模板，使它们能够适应更多不同的目标蛋白。当需要针对具体的不规则蛋白片段寻找最合适的模板时，科学家通过计算机模拟，快速筛选出最优的结合方式，并进一步改善模板的结合能力。这种方法就像是先建造出适合各种形状的模具，再用计算机迅速挑出最贴合目标蛋白的模具，并进一步精细打磨，以实现对目标蛋白的精准结合。

▲传统药物设计（左）寻找能与靶点口袋结合的小分子或多肽；Logos策略则设计与IDPs/IDRs结合的口袋（右）（图片来源：参考资料[2]）

通过这项新策略，研究人员设计了可结合43种目标蛋白中不同序列的配体，其中包括人工合成的片段和与疾病密切相关的蛋白区域。结果显示，在没有经过多轮优化的情况下，设计出的蛋白质中有39种成功实现了与目标的高效结合，而且仅需为每个目标测试约22种设计。这种“一次设计即命中”的成功率在过去是极少见的。

▲12款IDR结合蛋白的设计（图片来源：参考资料[1]）

进一步的实验表明，这些设计出的蛋白不仅结合能力强（达到纳摩尔甚至皮摩尔级别），而且具有极高的特异性——它们专一靶向预设的目标蛋白，甚少观察到与其他蛋白的结合。通过这种策略，Baker教授团队开发出可结合内源性阿片肽dynorphin的配体，该配体在体外实验中成功阻断了人源细胞中的疼痛信号传导。研究人员还展示了这些蛋白的多种潜在应用场景，比如帮助检测稀有蛋白、靶向与癌症相关的蛋白受体、干扰疼痛信号传导，以及引导蛋白在细胞中的精准定位，展现出这种创新蛋白设计广泛的医学和科研应用前景。

“这1000个预制口袋可以组合出数万亿种可能，为靶向无序蛋白提供了全新的解决思路。”该论文第一作者Kejia Wu博士表示。

在另一篇尚未正式发表的预印本研究中，研究团队则引入AI扩散模型RFdiffusion，并从最基本的蛋白质序列出发，不依赖任何已知的结构信息，而是通过计算机模型自由探索目标蛋白和结合蛋白可能形成的各种构象。借助这一方法，研究人员成功设计出多种结合蛋白，能够以较高的效率靶向包括胰淀素、C肽和VP48等在内的多个无序蛋白靶点。在细胞实验中，针对胰淀素设计的配体能够溶解与2型糖尿病相关的淀粉样蛋白纤维，展现出显著的治疗潜力。此外，针对G3BP1、IL-2受体γ链（IL2RG）和朊病毒的配体也表现出良好结合能力。值得一提的是，IL2RG的配体在细胞中能与其靶点共定位，为调控免疫信号提供了新思路。该方法有望广泛应用于开发面向各类柔性（flexible）蛋白的新型诊断和治疗工具。

“我们设计的配体具有极高的特异性，其结合强度媲美自然界最强的蛋白质相互作用。”研究者Caixuan Liu博士指出，“达到纳摩尔甚至皮摩尔级别亲和力的结合，在过去是难以想象的。”

这两种蛋白设计策略互为补充：Logos方法适合靶点完全缺乏稳定二级结构的情形，而RFdiffusion则在处理包含螺旋或β链结构的无序靶标时表现出更高精度。

“许多疾病关键因子都包含无序结构区域，这些全新设计策略将有望掀起一波面向IDPs/IDRs的创新药物与诊断工具开发热潮。”Baker教授表示。值得一提的是，本研究所用的蛋白质设计软件平台已免费开放，供全球研究人员使用。

参考资料：

[1] Wu K, Jiang H, Hicks DR, Liu C, Muratspahić E, Ramelot TA, Liu Y, McNally K, Kenny S, Mihut A, Gaur A, Coventry B, Chen W, Bera AK, Kang A, Gerben S, Lamb MY, Murray A, Li X, Kennedy MA, Yang W, Song Z, Schober G, Brierley SM, O'Neill J, Gelb MH, Montelione GT, Derivery E, Baker D. Design of intrinsically disordered region binding proteins. bioRxiv [Preprint]. 2025 Feb 8:2024.07.15.603480. doi: 10.1101/2024.07.15.603480. PMID: 39071356; PMCID: PMC11275711.

[2] Hitting ‘undruggable’ disease targets. Retrieved July 18, 2025 from https://www.bakerlab.org/2025/07/17/binding-disordered-targets/

[3] Undruggable ‘disordered’ proteins become druggable with new AI techniques from David Baker. Retrieved July 18, 2025 from https://www.statnews.com/2025/07/17/nobel-laureate-david-baker-new-advance-disordered-proteins/

[4] Caixuan Liu, Kejia Wu, Hojun Choi, Hannah Han, Xulie Zhang, Joseph L. Watson, Sara Shijo, Asim K. Bera, Alex Kang, Evans Brackenbrough, Brian Coventry, Derrick R. Hick, Andrew N. Hoofnagle, Ping Zhu, Xingting Li, Justin Decarreau, Stacey R. Gerben, Wei Yang, Xinru Wang, Mila Lamp, Analisa Murray, Magnus Bauer, David Baker. bioRxiv 2024.07.16.603789; doi: https://doi.org/10.1101/2024.07.16.603789

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。