无需胰岛素也能降糖？《科学》：这种分子胶成功实现抗癌与控糖平衡
学术经纬约 4 分钟在肿瘤学与代谢病领域，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）一直以来备受关注。它既是胰岛素调控血糖的核心枢纽，又是多种癌症中异常活跃的"致癌引擎"。然而，针对PI3K的药物研发却陷入两难：抑制PI3K虽能对抗癌细胞，却会触发胰岛素抵抗、高血糖等代谢问题；而用于糖尿病治疗的胰岛素增敏剂，又可能因过度激活PI3K通路促进肿瘤生长。
近日，发表于Science杂志的一项研究为这一困局带来了突破性进展——研究人员发现，两款分子胶能在无胰岛素的情况下促进机体的葡萄糖吸收，有望为开发口服糖尿病药物提供新路径。
PI3K在信号转导及胰岛素稳态中扮演关键角色，其功能异常与多种疾病密切相关。在代谢层面，PI3Kα介导胰岛素信号以促进葡萄糖摄取，其功能障碍正是糖尿病等代谢疾病的诱因之一。
在PI3K的众多亚型中，PI3Kα尤为关键——它既参与胰岛素介导的血糖调控，又会被RAS蛋白激活，成为驱动肺癌、结直肠癌等多种癌症的核心通路。二者的交叉为临床相关疾病的治疗带来了阻碍：当系统性抑制PI3K活性时，胰岛素信号传递受阻，导致血糖失控；而升高的胰岛素又会反过来激活肿瘤细胞中未被抑制的PI3K通路，形成 “治疗抵抗”。这种矛盾不仅限制了PI3K抑制剂在癌症治疗中的效果，也让糖尿病药物研发必须小心翼翼避开促癌风险。
为破解这一矛盾，科学家们将目光聚焦于PI3Kα与RAS蛋白的相互作用。RAS是一种“信号中转站”蛋白，能将胰岛素受体等膜受体的信号传递给 PI3Kα、MAPK等下游信号因子。但传统观点认为，这种结合是短暂且可逆的。而研究团队通过筛选化合物库，发现了D223和D927这两类分子胶化合物，它们能将RAS与PI3Kα的结合稳定性提升近千倍。
进一步研究揭示了其作用机制：这些小分子可直接与PI3Kα的p110α亚基的RAS结合域互作，稳定PI3Kα与RAS结合的构象，且能与RAS蛋白的酪氨酸-40和精氨酸-41残基形成特异性相互作用。
这种稳定的RAS-PI3Kα复合体结构不仅增强了胰岛素信号的传递效率，更赋予了这些小分子“类胰岛素”功能——体内实验显示，D927展现出与胰岛素类似的生物活性：能迅速降低血糖浓度，增强正常大鼠和肥胖大鼠的葡萄糖代谢，甚至在1型和2型糖尿病动物模型中均能改善高血糖状况。这意味着，通过稳定PI3Kα-RAS复合体，有望开发出无需直接注射胰岛素的口服降糖药。
不过，研究者也提醒道：由于RAS和PI3Kα在多种癌细胞中高频突变，这类“类胰岛素”分子可能意外激活肿瘤细胞的PI3K通路。但实验结果显示，D927虽能激活人类癌细胞中的PI3K信号通路、促进KRAS G12D突变体与PI3Kα结合，却会同时降低循环胰岛素水平，这或许能部分抵消其促癌风险。
值得一提的是，我们不久前介绍的另一项研究，同样与D927有着密切联系。基于D927的研究基础，另一组团队进一步解析了PI3Kα-KRAS复合物的晶体结构，发现了二者结合的氨基酸位点Cys242，基于此开发出能共价结合Cys242的小分子抑制剂BBO-10203。临床前实验显示，BBO-10203具有广泛的抗肿瘤活性，对KRAS或PIK3CA突变的肿瘤、HER2过表达的肿瘤均表现出显著抑制效果。在小鼠模型中，即使高剂量使用BBO-10203，也不会导致血糖或胰岛素分泌异常。
从机制上看，BBO-10203通过共价且特异性结合PI3Kα的RAS结合域，阻断HRAS、NRAS和KRAS对PI3Kα的激活，与D223、D927的分子胶策略恰好相反。这两项研究成果代表了靶向PI3Kα-RAS复合体的两种创新思路：一类通过稳定复合体实现降糖效应，另一类则通过解离复合体产生抗癌作用。
从胰岛素的“助手”到癌症的“帮凶”，PI3K曾让科学家陷入两难。如今，通过解析其与其他蛋白的互作细节，科学家们终于找到了“双向调控”PI3K的秘诀，使其既能成为糖尿病患者的 “血糖稳定器”，也能化作癌症患者的 “抗癌利器”。
参考资料：
[1] Terayama, Koji et al. “Molecular glues that facilitate RAS binding to PI3Kα promote glucose uptake without insulin.” Science (New York, N.Y.) vol. 389,6758 (2025): 402-408. doi:10.1126/science.adr9097
[2] Solinas, Giovanni. “Harnessing insulin biology to treat diabetes and cancer.” Science (New York, N.Y.) vol. 389,6758 (2025): 348-349. doi:10.1126/science.adz4117
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