30岁左右为衰老“分水岭”！刘光慧等《细胞》研究揭示衰老干预全新靶点
学术经纬约 4 分钟衰老作为涉及多器官、跨越多个生物学层次的系统性退行性变化，其深层分子机制仍是相关领域亟待解决的核心问题。当下研究认为，蛋白质稳态失衡是衰老进程的标志性分子特征之一。因此，系统绘制生命周期蛋白质组动态图谱，深入解析器官及系统尺度下蛋白质网络的重编程规律，对识别衰老核心驱动因素和确立干预靶点具有重要意义。
7月25日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、国家生物信息中心张维绮研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与四川大学华西医院杨家印教授合作团队在《细胞》（Cell）发表了一篇全新论文。该研究首次整合超高灵敏度质谱技术与机器学习算法，系统构建了跨越人类50年生命周期的蛋白质组衰老图谱，涵盖七大生理系统、13种关键组织，从蛋白质角度揭示了机体增龄性变化的动态全景。
新研究发现蛋白质信息流紊乱是器官衰老的核心特征。并且研究首次证实血管系统是衰老进程的"先锋组织"，在生命早期即显著偏离稳态轨迹。衰老的血管系统通过特异性分泌GAS6等促衰蛋白，激活跨器官级联信号网络，发挥"衰老枢纽"的核心调控功能，驱动全身多器官的系统性衰老。
蛋白质稳态调控网络作为维持细胞功能的核心调控轴，协调蛋白质合成、折叠、修饰、转运与降解等关键生命过程。该研究在人类多组织层面证实，衰老伴随系统性蛋白质稳态失衡，例如mRNA与蛋白质丰度相关性随年龄增长显著降低、蛋白质量控制系统级联衰退、病理性蛋白广泛沉积。其中，血清淀粉样蛋白P（SAP）被鉴定为最具跨组织保守性的"泛组织年龄上调蛋白"，在多数衰老组织中显著升高。体外实验证实SAP可损害年轻血管内皮细胞功能，诱导衰老表型及促炎因子表达。
研究团队利用人工智能算法构建了13种人类组织的特异性"蛋白质组衰老时钟"，系统解析了器官衰老的异质性及其动态特征。分析显示：30岁左右为衰老轨迹的初始分界点，内分泌稳态失衡可能是早期驱动因素，同期主动脉也出现稳态偏移。45-55岁被确定为衰老进程的关键转折期，多数器官蛋白质组在此阶段经历"分子级联变化"，差异表达蛋白显著增加，标志着多器官系统性衰老的重要转变窗口。
值得注意的是，主动脉蛋白质组在此过程中的变化最为显著，其分泌组与循环血浆蛋白质组呈现高度协同变化，提示衰老相关分泌因子可能是介导衰老信号系统性传播的关键机制。
研究发现GAS6在衰老主动脉组织和循环系统中显著富集，并且GAS6可直接诱导人类血管内皮细胞和平滑肌细胞衰老。在小鼠中，GAS6可加速中年小鼠运动功能衰退和多器官衰老。类似地，GPNMB、COMP、HTRA1、IGFBP7等衰老相关分泌因子也被证实可诱导血管细胞衰老。这些多维度证据从机制上证实局部衰老组织通过特异性分泌因子驱动远端器官衰老。
▲人主动脉中GAS6随衰老表达增加，年轻个体（左），年老个体（右）（图片来源：研究团队提供）
综合来看，新研究通过绘制人类多器官蛋白质组衰老全景图，首次揭示了"蛋白质稳态系统性崩溃"与"器官间衰老信号扩散"协同驱动衰老的核心机制。基于此，研究开发了器官特异性"蛋白质组衰老时钟"，不仅实现了对器官衰老程度的精准量化，更通过建立血浆蛋白组关联，使微量血液无创评估器官年龄成为可能。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
此外，研究筛选出了GAS6、GPNMB等关键调控靶点，并发现45-55岁是多器官蛋白质组剧烈变化的关键干预窗口期。这一突破性发现将器官衰老时钟转化为疾病风险预警标志物，推动医疗模式从被动治疗转向主动预防，为抗衰老研究和临床转化提供了全新思路和方法体系。未来研究将基于生命周期蛋白衰老图谱，深入挖掘关键驱动因子，推进无创衰老标志物检测与器官时钟临床应用。
原始论文：
[1]Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures. Cell (2025). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.047
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