成果速递 | 一项多中心单臂研究揭示全口服短程方案显著改善准泛耐药结核疗效
华山感染约 4 分钟近日，国家传染病医学中心张文宏教授团队在Clinical Infectious Diseases杂志上发表了题为“A Short, All-Oral Regimen for Pre-Extensively Drug-Resistant Tuberculosis: A Multicenter Open-label Single-arm Study”的研究论文。该研究公布了一种含贝达喹啉的口服短程治疗方案在中国准泛耐药结核（Pre-extensively Drug-Resistant Tuberculosis, pre-XDR-TB）患者中的疗效及安全性数据，为喹诺酮耐药结核病的治疗带来了新的证据。
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在中国，结核病仍是重大公共卫生问题，而耐药结核的蔓延进一步加剧了防控难度。pre-XDR-TB是指结核分枝杆菌在耐利福平的基础上，进一步对关键二线抗结核药物氟喹诺酮类产生耐药性。由于氟喹诺酮类是治疗耐药结核病的核心药物，一旦发生耐药，将大幅增加治疗失败和进展为泛耐药结核的风险。这类患者治疗成功率普遍低于50%，且治疗周期长、费用高昂，给患者家庭和医疗系统带来沉重负担。本研究通过单臂、开放标签的非随机研究设计报道了一种含贝达喹啉、利奈唑胺、环丝氨酸、吡嗪酰胺或氯法齐明的短程方案的疗效。复旦大学附属华山医院感染科副主任医师孙峰为该论文的通讯作者，李杨博士、张忆琳博士和宋凌云博士为共同第一作者。
突破耐药困境：药敏指导下的含贝达喹啉短程方案
本研究是一项开放标签、多中心、单臂非随机临床试验，主要评价以贝达喹啉为核心的口服短程方案治疗18-70岁喹诺酮耐药的利福平耐药肺结核的有效性与安全性。所有入组患者初始均接受包含贝达喹啉、利奈唑胺、环丝氨酸、吡嗪酰胺和氯法齐明的五药联合治疗方案，随后通过全基因组测序方法（Whole genome sequencing, WGS）检测吡嗪酰胺药敏，并基于药敏结果指导治疗方案的个体化调整。对于吡嗪酰胺敏感的患者，停用氯法齐明并将总疗程缩短至6个月，吡嗪酰胺耐药患者则停用吡嗪酰胺并将疗程延长至9个月，未能获取吡嗪酰胺药敏结果的患者维持五药联合治疗并采用9个月的总疗程。本研究的主要疗效终点为校正的意向治疗分析（modified intention-to-treat, mITT）人群中获得良性结局的患者比例，随访期持续至治疗启动后84周（停药后至少9个月）。
精准用药：口服短程方案展现治疗优势
本研究在我国超过20家结核病定点机构开展，自2021 年 3 月 1 日至 2022 年 1 月 7 日期间，共入选 89 名pre-XDR-TB患者，最终有80例患者被纳入校正意向性治疗分析。研究结果表明，在启动治疗后84周，校正意向治疗分析人群中77.5%的患者获得良性结局，其中吡嗪酰胺敏感、耐药和未获得药敏的亚组治疗成功率分别为77.3%、76.9%和78.9%。在18例不良结局中，细菌学治疗失败占4例（5.0%）。在校正意向治疗分析人群中未观察到停药后复发病例。
本研究的安全性分析结果显示，有59.1%的患者至少经历过一次严重程度达3级或以上的不良事件，19.3%的患者报告了至少一次严重不良事件（Serious adverse event, SAE）。QTc间期延长是最常见的3-5级不良事件，研究期间共有29例患者出现至少一次的QTc间期延长，这可能与贝达喹啉、氯法齐明相关；其次分别为高尿酸血症（发生率为22.7%）和肝功能损害（11.4%）。在随访期间，共有4例患者死亡，其中1例发生在治疗期，3例发生在停药后随访期。
展望未来
长久以来，因药物可及可支付问题，我国耐药结核病的治疗难以通过单一的短程方案解决问题，截至目前，氟喹诺酮耐药的MDR-TB/RR-TB可选用的短程方案只有BPL和BDLC两种6个月方案，条件是必须同时保障贝达喹啉联合普托马尼或德拉马尼两种新药中的一种，在我国医疗资源匮乏地区现阶段难以广泛应用这两种方案，多数患者只能选择18个月以上的长程方案。本研究为pre-XDR-TB的治疗提供了一种新的短程方案选择参考，尤其是在普瑞马尼和德拉马尼等新型抗结核药物获取仍受限制的地区。对于临床实践，即便在吡嗪酰胺耐药检测不可及的情况下，贝达喹啉、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、吡嗪酰胺为初始方案治疗9个月的方案如取得理想疗效（实现早期痰培养阴转和停药时空洞闭合）时尝试停药不失为一种有研究数据支持的决策。本研究为资源有限地区提供了切实可行的短程方案治疗选择，可进一步推动全口服短程方案在耐药结核治疗中的实际应用，通过改善pre-XDR-TB患者的治疗结局，为全球结核病防控策略的制定提供了新的科学依据。
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