《自然》子刊：这种饮食让二甲双胍“增效减毒” | 热点论文导读
学术经纬约 4 分钟二甲双胍能有效降低血糖水平，但胃肠道副作用常影响患者依从性。Nature Metabolism最近发布的一项研究发现，在二甲双胍治疗前采用富含可发酵寡糖、双糖、单糖和多元醇（FODMAPs）的饮食，可增强二甲双胍降糖效果并减少副作用。该研究还发现，特定肠道菌群可能成为预测二甲双胍胃肠道耐受性的生物标志物。
研究人员对26名糖尿病前期患者进行双盲交叉试验，比较了中、低FODMAP饮食联合二甲双胍的效果。结果显示，与低FODMAP饮食相比，中度FODMAP饮食联合二甲双胍能显著降低餐后血糖，提高GLP-1分泌水平，并增加肠道中Butyricimonas virosa菌的丰度。这项研究为个体化糖尿病预防策略提供了重要依据，提示通过饮食调节肠道菌群可能成为改善药物疗效和耐受性的新途径。
Combining a diet rich in fermentable carbohydrates with metformin improves glycaemic control and reshapes the gut microbiota in people with prediabetes
阿尔茨海默病（AD）作为一种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，其表观遗传机制长期未明。近日，一项发表在Cell杂志的研究对来自AD患者和对照组脑组织样本开展研究，成功构建了一个全面的AD单细胞多组学图谱。这项研究发现，AD进展中存在广泛的表观基因组"松弛化"现象，以及具有脑区特异性和细胞类型特异性的表观遗传侵蚀模式。
在这项研究中，研究团队系统描绘了AD中大规模表观遗传区室和单细胞表观遗传信息的动态变化，并发现这些变化与细胞类型比例改变、神经胶质细胞状态转换密切相关。值得注意的是，这些分子层面的变化与AD病理特征、认知障碍程度以及认知韧性显著相关。该研究不仅为理解AD进展机制提供了关键线索，其构建的综合图谱也将成为未来AD研究的重要资源。
Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience
Notch信号通路在胚胎发育和成体细胞命运决定中起着关键作用，但长期以来，激活Notch受体需要细胞相关跨膜配体介导的机械力来触发，这限制了可溶性激动剂的开发。近日，哈佛团队通过计算设计，构建了具有精确价态和几何结构的蛋白复合体，成功开发出可溶性Notch受体激动剂。这些分子能够促进细胞间桥接、在细胞突触处聚集Notch受体并激活下游信号通路。这项成果发表在Cell杂志。
实验证明，这些新型激动剂能够驱动脐带血祖细胞和人诱导多能干细胞（iPSCs）分化为T细胞，并能在生物反应器中实现T细胞生产。在小鼠体内实验中，静脉注射这些激动剂可以刺激细胞因子产生、促进抗原特异性CD4+T细胞扩增以及抗体类别转换。这项研究为优化体外细胞分化和开发免疫疗法提供了全新工具。
Design of soluble Notch agonists that drive T cell development and boost immunity
在自身免疫病、癌症和心血管疾病患者的炎症组织中，常会出现一种被称为“异位淋巴结构”（ELS）的结构。该结构由免疫细胞异常聚集所形成，通过促进B细胞和T细胞的共刺激作用，推动B细胞分化为记忆B细胞和浆细胞，加剧疾病进展。
近日，Nature Metabolism发表的一项研究揭示，代谢通路及特定代谢物（尤其是乳酸）是调控干燥综合征（一种自身免疫性风湿病）中ELS形成的关键分子，而通过阻断乳酸转运蛋白（特别是SLC5A12）来抑制乳酸摄取，可多维度抑制炎症反应，并减少ELS中T细胞和B细胞的聚集及异常分区。这一发现为理解干燥综合征的发病机制提供了新视角，SLC5A12可能成为治疗此类疾病的新靶点。
Lactate signalling leads to aggregation of immune-inflammatory hotspots and SLC5A12 blockade promotes their resolution
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