《自然》子刊：阿尔茨海默病的关键致病机制揭晓 | 热点论文导读

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，而大脑中的免疫细胞——小胶质细胞被认为在其发病过程中扮演重要角色。然而，科学家们对小胶质细胞在AD不同阶段的具体变化仍知之甚少。最新发表在Nature Neuroscience上的研究通过对人脑样本中的小胶质细胞进行转录组分析，系统描绘了这些细胞在AD进程中的分子变化。

研究发现，小胶质细胞的基因表达变化与多种AD表型密切相关，能够反映痴呆和神经病理学病变的严重程度。在转录水平上，研究人员还发现了多个与AD表型相关的基因。值得注意的是，AD患者的小胶质细胞表现出基因协调性的改变、共表达模块的失调，以及具有独特基因表达模式的疾病亚型。这些发现不仅深化了人们对小胶质细胞在AD生物学中关键作用的理解，还为开发新的治疗策略提供了参考依据。

一项基于英国生物银行（UK Biobank）血浆蛋白质样本的血浆蛋白质组分析显示，血浆中的蛋白质组信息可以构建多器官生物年龄评估模型。研究人员利用4万多名参与者的2448种血浆蛋白数据，开发出11种基于多器官蛋白质组的生物年龄差异指标（ProtBAGs），为不同器官的衰老进程提供了分子层面的评估工具。这项成果于近日发表在Nature Aging杂志上。

这项研究特别关注了模型开发中的关键方法学问题，包括年龄偏差校正、蛋白质的器官特异性、样本量以及训练数据中潜在病理变化的影响，这些因素直接关系到模型的普适性和临床解读。研究团队还将这11种ProtBAGs指标与此前开发的9种基于表型的多器官生物年龄指标进行整合，系统分析了它们与疾病终点的遗传关联和因果关系。

研究发现，整合不同器官的特征能显著提高对全身性疾病类别和全因死亡率的预测准确性。这些发现不仅为“生物年龄时钟”的开发和应用提供了方法学指导，更为构建多器官、多组学的衰老评估框架指明了方向。

细胞如何精准回收和重塑自己的"零部件"？近日发表在Nature Cell Biology的研究揭开了这一过程的关键机制。科学家发现，细胞器自噬受体实际上由两个功能模块组成：一个负责定位的膜锚定模块，负责控制细胞器及其亚结构的分布；以及一个带负电荷的天然无序区域（IDR）。IDR不仅能指挥细胞器碎片化，还包含与自噬体标记蛋白LC3相互作用的区域，确保碎片被运送到溶酶体降解。

研究人员将内质网自噬受体的IDR移植到线粒体外膜，发现其能触发线粒体碎片化和线粒体自噬；反之，线粒体自噬受体的IDR移植到内质网上也能引发内质网碎片化和自噬。这表明不同细胞器的自噬受体IDR具有功能保守性。这一发现为设计靶向特定细胞器的"分子剪刀"提供了理论依据，未来或可通过构建含特定IDR的嵌合蛋白来精确调控细胞器完整性和活性。