《自然》背靠背：罕见遗传代谢病迎来治疗新策略 | 热点论文导读
学术经纬约 4 分钟小胶质细胞不再只是“清道夫”。近日Nature杂志同期发表的两项背靠背研究，不仅刷新了人们对小胶质细胞功能的认知，同时针对Sandhoff病（一种由己糖胺酶缺陷引起的罕见遗传代谢病）的治疗提出了创新策略。其中一篇论文发现，小胶质细胞可主动向神经元递送β-己糖胺酶（Hex），协助降解关键脂质GM2——这种脂质对维持细胞膜结构和功能至关重要。当Hexb突变导致Hex酶缺失时，GM2堆积并反作用于神经元，进而驱动 Sandhoff 病中神经退行性病变的发生。
在另一项研究中，研究人员发现，无需借助传统造血干细胞移植（HCT）技术，直接向脑内注射Sca1+或人诱导多能干细胞衍生的髓系祖细胞即可原位替换病变小胶质细胞，从而避免了HCT全身清髓所带来的不良反应。在Sandhoff病小鼠模型中，这一治疗策略展现出显著疗效。这些研究发现不仅揭示了小胶质细胞的全新功能，也为针对Sandhoff病开发靶向小胶质细胞的疗法提供了全新范式。
[1] Microglia-neuron crosstalk via Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis
肿瘤微环境中存在一类表达LYVE-1的血管周围肿瘤相关巨噬细胞（PvTAM），它们依赖血红素氧合酶-1（HO-1）的活性来维持免疫抑制性的"冷肿瘤"微环境——这是导致化疗效果不佳的重要原因。针对这一机制，研究人员开发了一种名为KCL-HO-1i的小分子口服HO-1抑制剂。
在化疗耐药的乳腺癌和MN/MCA1肉瘤小鼠模型中，KCL-HO-1i显著增强了化疗效果并使肿瘤对治疗更敏感。KCL-HO-1i与化疗联合治疗还促进了"免疫热"肿瘤微环境的形成，表现为具有效应功能的CD8+ T细胞浸润增加。这些发现表明，KCL-HO-1i作为一种无毒、口服生物利用度高的小分子免疫治疗药物，为增强癌症化疗效果提供了新的联合治疗策略。
An oral heme oxygenase inhibitor targets immunosuppressive perivascular macrophages in preclinical models of cancer
BET抑制剂是近年来白血病治疗的研究热点，但其疗效常因癌细胞耐药性受限。最新发表于Science Translational Medicine的研究发现芳香烃受体（AHR）是调控人类急性髓系白血病（AML）中MYC基因表达和BET抑制剂敏感性的关键因子。在多种AML模型中，AHR的持续激活能显著抑制MYC转录，并与BET抑制剂协同抑制白血病生长。
机制研究表明，AHR通过上调组蛋白去乙酰化酶复合物成员ELMSAN1，促使MYC调控区域发生组蛋白去乙酰化，从而沉默MYC表达。若ELMSAN1缺失，MYC表达上调并削弱AHR诱导的BET抑制剂敏感性。动物实验进一步证实，AHR激动剂联合低剂量BET抑制剂可有效抑制小鼠白血病模型中的肿瘤进展，且对正常造血干细胞影响极小。该联合疗法还能特异性靶向常导致治疗后复发的白血病干细胞。综上，这项研究为AML及其他MYC驱动型癌症的临床治疗提供了潜在新策略。
Activation of a nongenetic AHR-ELMSAN1 axis optimizes BET-targeting therapy and suppresses leukemia stem cells in preclinical models
GABA能神经元是神经环路的重要组成部分，其在人类大脑中的数量和多样性显著增加，为人类认知能力的扩展做出了贡献。然而，人类大脑中GABA能神经元持续产生的发育机制一直未被阐明。最近发表在Nature杂志上的一项研究揭示了这一过程的关键调控机制。
研究人员发现，在人类前脑中间神经节隆起（hMGE）中，小胶质细胞优先分布在增殖区，并通过分泌胰岛素样生长因子1（IGF1）与神经前体细胞上的受体IGF1R相互作用。利用神经免疫hMGE类器官模型，研究团队证实小胶质细胞来源的IGF1能够促进神经前体细胞增殖和GABA能神经元的产生。相反，使用IGF1中和抗体或敲除IGF1的人类胚胎干细胞诱导的小胶质细胞，则消除了这种促增殖效应。这项研究揭示了小胶质细胞通过分泌IGF1调控人类大脑神经前体细胞增殖和GABA能神经元发育的新机制，为理解人类大脑的独特认知能力提供了重要线索。
Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1
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