《自然》子刊：吃对这种糖，增强抗肿瘤功能 | 热点论文导读

学术经纬2025年08月13日约 5 分钟

半乳糖增强抗癌功能

长期以来，科学家们知道饮食营养与抗肿瘤免疫密切相关，但作为一种常见的单糖类型，半乳糖的具体作用一直是个谜。近日，一项发表于Nature Cell Biology的研究给出了令人意外的答案：高半乳糖饮食能够显著增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，从而抑制肿瘤进展。

研究发现，这一效应的关键在于肝脏。半乳糖通过血液循环进入肝脏后，抑制了mTORC1信号通路，进而促使肝细胞分泌胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）。IGFBP-1能够阻断IGF-1信号通路，而后者正是导致T细胞耗竭的关键因素。实验显示，T细胞中IGF-1受体缺失的小鼠表现出与高半乳糖饮食类似的抗肿瘤效果，进一步验证了这一机制。

研究还指出，根据临床数据，癌症患者血液中IGFBP-1水平较高时，其肿瘤组织中的T细胞耗竭现象减少，免疫反应显著增强。这一发现不仅揭示了饮食与免疫系统的调控关系，也为开发更有效的癌症免疫疗法提供了潜在思路。

论文标题：

Diet-derived galactose reprograms hepatocytes to prevent T cell exhaustion and elicit antitumour immunity

DOI: 10.1038/s41556-025-01716-8

力学策略让CAR-T细胞保持年轻

在CAR-T细胞疗法面临实体瘤治疗瓶颈的当下，一项发表于Immunity的研究提出了一种让T细胞“返老还童”的力学方法。传统CAR-T细胞在体外培养时，增殖和分化往往同步进行，导致细胞过早成熟而影响疗效。最新研究突破性地证明，纤维蛋白基质可以通过机械信号将T细胞的增殖与分化程序解耦，大量产生保持“年轻态”的干细胞样CAR-T细胞（stem-CAR T）。这些细胞不仅高表达NANOG、SOX2和TCF1等干细胞标志物，更在乳腺癌、胰腺癌和脑癌等多种实体瘤模型中展现出优秀的治疗效果。

研究团队还深入解析了其中的力学传导机制。这一发现揭示了力学信号调控T细胞命运的新途径，并且为CAR-T细胞的大规模制备提供了创新思路——通过简单的基质材料调控，就可能获得具有持续杀伤能力和更强增殖潜力的“超级细胞”。

论文标题：

Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells

DOI: 10.1016/j.immuni.2025.07.018

人工胰岛重建，有望改善糖尿病治疗

多能干细胞衍生的胰岛（PSC胰岛）移植被认为是一种有望治疗糖尿病的方法，但以往构建的人工胰岛主要关注产生胰岛素的β细胞，难以重现天然胰岛中多种内分泌细胞协同工作的复杂机制，尤其是关乎患者生命安全的低血糖防护能力。

最新发表在Cell Stem Cell的研究取得了重要突破。研究团队在体外成功培育出包含α、β、δ、ε和γ五种内分泌细胞的“重构型PSC胰岛”。在糖尿病小鼠模型中，这些完整构建的人工胰岛展现出优异的血糖调控能力：不仅能逆转高血糖，还能将危险低血糖的发生率从对照组的59%大幅降至仅3%。由此，这项研究为开发兼具疗效和安全性的糖尿病细胞疗法奠定了重要基础。

论文标题：

Reconstruction of endocrine subtype-complete human pluripotent stem cell-derived islets with capacity for hypoglycemia protection in vivo

DOI: 10.1016/j.stem.2025.07.006

丁酸梭菌增强结直肠癌免疫治疗

免疫检查点阻断疗法在结直肠癌患者中的响应率一直不理想。近日，一项发表在Cancer Cell上的研究揭示了通过益生菌增强抗PD-1治疗疗效的突破性发现。研究团队发现的这种神奇益生菌名为丁酸梭菌（Clostridium butyricum）。无论是在微卫星高度不稳定还是微卫星稳定的结直肠癌模型中，丁酸梭菌都能显著增强抗PD-1的肿瘤抑制作用。

通过单细胞RNA测序技术，研究人员发现丁酸梭菌能够激活细胞毒性CD8⁺ T细胞（CTL），同时抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的功能，尤其是在与抗PD-1联合使用时效果更为显著。机制研究表明，丁酸梭菌表面蛋白secD能够与肿瘤细胞表面的GRP78受体结合，通过抑制特定信号通路减少免疫抑制因子IL-6的分泌，最终在激活CTL的同时抑制TAM。这些发现为开发基于益生菌的结直肠癌免疫治疗辅助策略提供了重要依据。

论文标题：

Tumor-resident probiotic Clostridium butyricum improves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression

DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.012

新型KRAS双态抑制剂问世

KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，其一度被认为“不可成药”。在最新发表于Cancer Cell的研究中，科学家开发出新型泛KRAS抑制剂MCB-294，其能通过氢键网络结合KRAS蛋白的switch-II口袋，同时靶向KRAS的激活（GTP结合）和失活（GDP结合）两种状态。实验显示，MCB-294能有效抑制KRAS依赖性的癌细胞生长和患者来源类器官的增殖，在多种临床前模型中展现出显著的抗肿瘤效果。

这项研究还以MCB-294为基础，进一步开发出KRAS蛋白降解剂MCB-36。MCB-36通过招募VHL蛋白复合物，实现对KRAS的持续降解。两种药物不仅能有效抑制KRAS^G12C抑制剂耐药的癌细胞，还能重塑肿瘤免疫微环境。这项研究为攻克KRAS靶向治疗难题提供了全新策略，有望为更多KRAS突变癌症患者带来治疗希望。