致敬时代 | 从50%死亡率到生存率接近翻倍：卵巢癌治疗的突破之路

在全球女性癌症谱系中，卵巢癌一直以“难治”著称。“神刊”CA：A Cancer Journal for Clinicians杂志发布的2025年癌症统计报告显示，卵巢癌的致死率在女性癌症中高居第六位。导致卵巢癌如此难治的原因之一是其早期症状十分隐匿，约70%的患者在确诊时已处于晚期。再加上复发率高、预后较差等因素，卵巢癌也成为了主要的“妇女杀手”之一。

近十余年来，随着靶向治疗时代的开启和新型分子疗法的不断涌现，卵巢癌的治疗格局迎来了新的转机。当我们回望整个卵巢癌治疗的发展史，不仅能看到各类治疗手段的迭代演进，更能感受到全球各界的协同创新，共同推动着卵巢癌治疗领域的每一次重大突破。

图片来源：123RF

从开创性手术到现代治疗

在人类对抗卵巢癌的医学探索史上，1809年是一个重要的开端。那年圣诞节，美国医生以法莲·麦克道尔（Ephraim McDowell）在没有麻醉和消毒的条件下，成功为一名46岁女性切除了重达10公斤的卵巢肿瘤。这也是首个被详细记录的卵巢肿瘤切除手术。这位被后世尊为“卵巢手术之父”的医生可能想象不到，他这次冒险的手术开创了一个全新的医学领域。

受限于技术条件，在那个年代做手术的危险性可能比癌症本身还致命。直到大半个世纪后的1882年，英国外科医生托马斯·斯宾塞·威尔斯（Thomas Spencer Wells）改良了卵巢手术技术，并将无菌技术和麻醉引入手术，才将当时手术的死亡率从惊人的50%降至11%。到了20世纪初，英国著名的妇科外科医生维克多·邦尼（Victor Bonney）又进一步推动了妇科手术的进步——他发明的“邦尼蓝”消毒液改善了术中消毒流程，大幅降低了术后感染率。在一代代医学工作者的不懈探索与临床实践积累下，手术治疗就这么一步步地成为了卵巢癌的主要治疗手段。

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20世纪中叶，随着放射治疗的引入，卵巢癌治疗进入了新的阶段。那时，全腹放疗（WAR）被用于治疗卵巢癌的腹腔转移。然而，该疗法始终面临着剂量选择的两难困境：若采用低剂量放疗以保护腹腔内的正常器官，则难以达到理想的肿瘤控制效果；而若提高剂量以确保疗效，又往往会产生严重的急性毒性反应使患者无法耐受。更棘手的是，高达20%的患者会出现放射性肺炎，15%会遭受不可逆的肝损伤，这些严重的长期毒性让医生们不得不寻找更安全的替代方案。

转机出现在20世纪70年代。随着能破坏癌细胞DNA结构的铂类化疗药物的问世，卵巢癌治疗终于迎来了突破。1978年，首款用于治疗卵巢癌的铂类抗肿瘤药物顺铂获得了FDA批准，从这种治疗中受益的患者人数达数百万。随后问世的第二代铂类药物卡铂则能够在保持疗效的同时大幅降低不良反应。

进入80年代后，紫杉烷类药物的发现进一步为卵巢癌患者提供了更多的治疗选择。这类源自天然植物的抗癌药物通过独特的微管稳定机制发挥作用，还能与铂类药物形成互补。基于良好的临床试验结果，肿瘤切除术后辅以铂类（顺铂/卡铂）联合紫杉烷类（紫杉醇/多西他赛）化疗成为了卵巢癌的新一代标准治疗方案。

从“无差别杀伤”到“精准打击”

自基于铂类药物的组合化疗成为标准治疗后，晚期卵巢癌患者的5年生存率提高到了约25%，但仍然不是一个能够令人满意的数字。约80%的患者在接受一线治疗后有望获得完全缓解，然而残酷的是，60%-80%患者会在18个月内因化疗耐药复发，即便二线治疗有效，85%患者仍会在两年内再次出现疾病进展。对于这些出现完全缓解或部分缓解的患者来说，如何在化疗后继续保持“缓解状态”有着巨大的未竟医疗需求。

21世纪初，靶向治疗时代拉开了帷幕，也为卵巢癌的治疗带来了突破。这一时期的医学发展开始从“无差别杀伤”的传统化疗模式，转向针对肿瘤特定分子特征的“精准打击”策略。

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2011年，欧洲率先批准了抗血管生成药物Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）与铂-紫杉烷类化疗的联合方案，用于晚期卵巢癌的一线治疗及维持治疗。该药物通过抑制肿瘤血管生成来“饿死”癌细胞，与化疗联用可显著延长无进展生存期。三年后，美国FDA也批准了该药在铂类耐药复发性卵巢癌二线治疗中的应用。作为一类在卵巢癌领域取得突破的生物制品，贝伐珠单抗虽然能暂时延缓疾病进展，却难以显著延长患者的总生存时间，加上该药有可能引发高血压、血栓甚至胃肠道穿孔等不良反应的风险，医学界寄希望于找到更加安全有效的新疗法。

“合成致死”，针对卵巢癌的常见突变

2014年，随着首款PARP抑制剂的问世，卵巢癌的治疗格局发生了革命性的变化。这一突破可追溯至1922年哥伦比亚大学Calvin Bridges博士发现的“合成致死”现象：当两个特定基因同时发生突变时会导致生物体死亡，而这两个基因单独突变却不会产生致命影响。

半个世纪后，一些科学家基于这个现象提出，合成致死可能为抗癌药物开发提供新的策略。这一想法终于在2005年得到了验证——两支研究团队在《自然》杂志上发表里程碑成果，首次证实了PARP抑制剂与BRCA突变存在“合成致死”效应。BRCA基因突变会破坏癌细胞修复DNA双链断裂的能力，而PARP抑制剂则能阻断另一条修复单链断裂的通路。当这两种修复机制同时被抑制时，癌细胞就会因无法修复DNA损伤而死亡，这就是“合成致死”效应的具体体现。

▲合成致死作用机制在抗癌药物开发中的应用（图片来源：参考资料[6]）

这一突破性发现也为卵巢癌治疗开辟了新方向。由于约15%的卵巢癌患者携带BRCA基因突变，研究人员意识到，PARP抑制剂也有可能成为卵巢癌患者的理想靶向治疗选择。经过近十年的临床验证，2014年12月，首款PARP抑制剂Lynparza（olaparib，奥拉帕利）获得FDA批准上市，用于治疗携带BRCA种系突变的晚期卵巢癌患者。

奥拉帕利的成功催生了更多PARP抑制剂的研发。2016年，Zejula（niraparib，尼拉帕利）的临床试验数据进一步扩展了受益人群，显示其对同源重组修复缺陷（HRD）阳性的非BRCA突变患者同样有效。截至目前，全球上市的PARP抑制剂已达7款，其中6款都获批用于治疗卵巢癌，除了奥拉帕利和尼拉帕利，还有派舒宁（塞纳帕利）、百汇泽（帕米帕利）、艾瑞颐（氟唑帕利）和Rubraca（rucaparib）。这些药物通过精准打击癌细胞的DNA修复缺陷，显著延长了患者的无进展生存期。  

随着在一线治疗中引入PARP抑制剂维持治疗，卵巢癌患者的生存率进一步提高。在一项临床试验中，晚期高风险患者的5年生存率已超过40%。这一突破性进展源于多重因素的协同作用：手术技术的革新使肿瘤减灭更加彻底，化疗方案的优化提升了初始治疗效果，再加上PARP抑制剂维持治疗的精准应用和靶向药物的合理选择延迟了肿瘤复发的进程。

百花齐放：从靶向药到免疫疗法

在PARP抑制剂取得显著成效的同时，针对其他靶点的创新疗法也相继问世，进一步丰富了卵巢癌的治疗选择。以叶酸受体α（FRα）靶点为例，尽管FRα在35-40%的卵巢癌中高表达，但长期以来缺乏有效靶向药物。2022年11月，全球首个靶向FRα的抗体偶联药物（ADC）Elahere（mirvetuximab soravtansine）获得FDA加速批准。这款ADC通过将抗FRα单抗与细胞毒性分子DM4偶联，实现了对铂类耐药卵巢癌的精准打击。新闻稿指出，该疗法是首个在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期（OS）改善的疗法。在关键的3期临床试验中，Elahere组患者的中位OS为16.46个月，较研究者选择（IC）化疗组的12.75个月延长了近4个月。

在对化疗的应答率较低的卵巢癌亚型治疗方面，2025年5月，FDA加速批准RAF/MEK抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib方案（Avmapki Fakzynja Co-Pack）用于KRAS突变型复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）。Avutometinib能够同时抑制RAF和MEK，克服了传统MEK抑制剂的代偿性激活问题。

在Avastin的基础上，新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体苏维西塔单抗于今年7月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可与紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康联用治疗铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。在一项3期临床试验中，与对照组相比，苏维西塔单抗组也呈现出OS获益趋势（16.07个月对比14.88个月）。值得一提的是，苏维西塔单抗的临床应用不受前线VEGF通路治疗和PARP抑制剂靶向治疗的限制，与化疗联用也不受化疗药物种类限制。

除以上靶点外，有极少数卵巢癌患者（约1-2%）存在着NTRK基因融合突变，这种突变会驱动异常细胞生长和癌症进展。Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）和Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）可阻断突变NTRK基因产生异常蛋白质。这些药物能够用于治疗那些存在NTRK基因突变、且经过其他治疗方案后病情仍然进展的晚期卵巢癌患者。

在靶向治疗取得突破的同时，免疫治疗也为卵巢癌患者带来了新的希望。人体免疫系统通过“检查点”机制来防止攻击正常细胞，而癌细胞常会利用这一机制逃避免疫监视。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过阻断这一逃逸通路，能够重新激活T细胞对癌细胞的杀伤作用。

PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Jemperli（dostarlimab）和百泽安（替雷利珠单抗）均已获得监管批准，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者，其中也包括卵巢癌患者。

这些靶向治疗和免疫疗法的不断涌现，使得卵巢癌治疗从传统的“一刀切”模式逐步迈向精准化、个体化的新时代。随着对卵巢癌分子机制认识的深入和更多创新药物的开发，临床医生能够根据患者的分子特征选择最适合的治疗方案，为不同亚型的卵巢癌患者带来更有针对性的治疗选择。

一体化平台赋能卵巢癌新药开发

从两个世纪前开创性的卵巢切除术，到如今的精准治疗，人类对抗卵巢癌的征程已走过漫长而艰辛的道路。一方面看，卵巢癌的治疗手段不断革新——从手术加化疗，到靶向治疗，再到更多新兴疗法，给患者带来了新的希望。但另一方面，晚期卵巢癌患者的五年生存率仍未突破50%的大关。这一数字时刻提醒我们：与这个“沉默杀手”的较量依然任重道远。

根据公开资料，目前有数百种卵巢癌疗法已进入临床开发阶段，针对百余种不同的靶点。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。我们很高兴能赋能卵巢癌新药的开发，也将继续与全球合作伙伴携手同行，共同推动卵巢癌治疗的突破，让更多患者迎来曙光！

参考资料：

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[6] Ngoi et al., (2024). Synthetic lethal strategies for the development of cancer therapeutics. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-024-00966-z