无法坐立，连爬行都曾是奢望……无药可治的她，因一份特殊的“圣诞礼物”重获新生
学术经纬约 8 分钟编者按：全世界大约每10000名新生儿中就有1人患有脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA致残、致死率高，一度无药可治。近年随着产业界的不懈努力，多款新药接连问世，患者的生活质量大幅提高。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，当下有近百款SMA管线已进入临床研发阶段。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括SMA在内的罕见病新药开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药问世、造福病患。在SMA关爱月，我们将从首款SMA药物出发，分享科学界拯救SMA患者的历程。
改变命运的“圣诞惊喜”
对于一些SMA患者和家人而言，2016年的圣诞节与往年都有所不同，他们迎来了一份特别的圣诞礼物。这种致命的罕见遗传病曾让医生束手无策，而美国FDA于2016年12月23日批准了首款SMA治疗药物诺西那生钠（nusinersen ，商品名Spinraza）。艾玛·拉尔森（Emma Larson）就是这款疗法的受益者之一，这位原本连爬行和抬头能力都逐渐丧失能力的小女孩，迎来了一次新生的转机。
出生数个月后，艾玛的父母发现她与其他小孩不同，不仅无法独立坐稳，就连完成简单动作都显得异常吃力。医生最初认为艾玛是发育迟缓，但在全面的检查分析之后，医生给出了一个更坏的结果，艾玛被确诊为2型SMA。
SMA是一种罕见神经肌肉疾病，会逐渐破坏运动神经元。SMA在新生儿中发病率约为万分之一，由SMN1基因突变引发，该基因本应产生维持运动神经元存活的关键蛋白。在病情最凶险的1型SMA中，患儿通常活不过两岁。艾玛所患的2型SMA尽管进展相对较慢，但仍会导致进行性肌肉萎缩。两岁时，她在躺卧时无法抬头，玩耍时会出现手臂颤抖，就连爬行这样的基础动作都会耗尽力气。
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就在他们感到绝望之际，一种新兴疗法为他们带来了曙光。艾玛加入了冷泉港实验室阿德里安·克雷纳（Adrian Krainer）博士与Ionis Pharmaceuticals合作的研究项目诺西那生钠的临床试验。
在早期的研究中，科学家发现SMA的病因藏在SMN1基因的突变中。当SMN1失效，人体会启动"备用"的SMN2基因，但这个替补基因通常存在DNA错误，会导致RNA剪接缺陷，只能生产10%的有效蛋白。
为了弥补这一缺陷，克雷纳博士与Ionis Pharmaceuticals的合作者设计出反义寡核苷酸（ASO）药物。这种合成核酸片段能精准结合SMN2前体mRNA，修复剪接错误，使其生成完整功能蛋白。在早期测试中，ASO被递送至模拟SMA病理的小鼠的脊髓。它能够顺利被运动神经元吸收，并促使其产生功能性SMN蛋白，进而预防SMA样病理特征。这也为后续临床试验的开展奠定了基础。
当艾玛加入临床试验，第一次注射诺西那生钠的两个月后，她的症状就开始好转了。在后续的定期治疗下，艾玛已经从完全依赖助行器行动，过渡到了可以用拐杖行走，甚至可以和同龄的小孩一起上幼儿园学习。
像艾玛一样参与临床试验的患儿还有数百人，与对照组相比，接受诺西那生钠治疗患者的运动功能取得了具有临床意义的改善。Ionis Pharmaceuticals公司的报告指出，一些患者取得了重大的进步，例如在原本意想不到的情况下独立坐立、站立或行走，并且在原本预期会丧失这些行为的年龄仍然获得这些改善。基于这些结果，FDA批准了诺西那生钠用于SMA治疗。Krainer博士与Ionis Pharmaceuticals公司的弗兰克·贝内特（Frank Bennett）博士也因这一贡献共同获得了2019年的生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences）。
拯救SMA患者的新选择
除了ASO疗法，科学家也在持续探索更多拯救SMA患者的全新疗法。近些年来，一款名为OAV101（商品名Zolgensma）的新药也为SMA带来全新的治疗选择。OAV101是一种基因疗法，能够穿透血脑屏障为神经细胞提供全新的SMN1基因，恢复SMN1蛋白的生产。2019年5月，OAV101获FDA批准上市，商品名为Zolgensma，用于SMN1双等位基因突变的SMA儿童患者（2岁及以下）的治疗。
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此外，利司扑兰（risdiplam，商品名 Evrysdi）是一种口服的小分子疾病修正治疗药物，通过调节SMN2前体mRNA 的可变剪接，使更多的 mRNA 保留第7外显子，从而产生更多全长的SMN蛋白，改善运动神经元功能。它是全球首个也是目前唯一的口服SMA药物，可以适用于在家服用。利司扑兰的另一个亮点在于，这款口服药物吸收入血后，不但能进入中枢神经系统，还能通过血液循环到达全身各处，从而影响外周肌肉和组织，有助于全面改善或逆转症状。
2020年8月，利司扑兰获FDA批准上市，用于年龄在2个月以上的婴幼儿和成人SMA患者；2022年5月，利司扑兰新适应症申请再获FDA批准，适用范围扩大到了2月龄以下SMA患儿；2025年2月，新的剂型——利司扑兰片剂也获FDA批准，用于SMA患者。
探索更多前沿进展
在基础研究领域，科学家仍在继续探索现有药物的适用范围和更多潜在疗法。由于SMN蛋白在胎儿发育的最后3个月和出生后的前三个月的需求量最高，如何尽早进行药物干预，对于减轻症状至关重要。一项发表于《新英格兰医学杂志》的研究就介绍了使用口服药物利司扑兰在SMA患儿出生之前，在母体子宫内进行治疗的案例。这名患儿在出生两年多后，尚未观察到任何可识别的SMA病征，这一研究结果也展现出产前治疗SMA的可行性。
今年的一篇《科学-转化医学》论文则是提出了另一项SMA产前治疗策略——通过羊膜腔内注射递送ASO疗法。研究团队向SMA小鼠模型的羊膜腔内注射ASO，可以使ASO安全地分布至胎儿中枢神经系统中，增加SMN蛋白的表达。相比于出生后的ASO治疗，产前治疗进一步提升了运动神经元数量、改善了运动轴突发育，提高了小鼠存活率。此外，研究还在大型动物模型中验证了产前治疗的潜力。
此外，基因编辑领域的先驱刘如谦博士带领团队，在一篇《科学》论文中展示了单碱基编辑系统通过一次性治疗，治愈SMA的前景。在体外细胞实验中，优化的单碱基编辑器能够纠正内源性SMN2基因上的单碱基突变，将SMN蛋白恢复到正常水平；随后的小鼠研究也证实了该疗法的高效性与安全性，SMA小鼠模型的最长生存时间延长了10倍。在另一项《自然-通讯》研究中，索尔克生物学研究所与Altos Labs的研究团队提出，通过一种基于非同源末端连接（NHEJ）的转基因靶向整合策略来修正SMN1突变，有望长期恢复SMN1蛋白的表达，有潜力为SMA患者提供一劳永逸的治愈方法。
CRDMO模式赋能罕见病新药研发
根据FDA公开信息，FDA迄今已经批准了数百种针对罕见病的药物，涵盖了多种药物类型。不过，仍有大量罕见病正在等待有效的治疗方法诞生。为了进一步满足需求，产业圈的探索仍在继续，当下有大量针对罕见病的新药正处于积极的临床研究中，包括小分子药物，以及以寡核苷酸与肽类为代表的多种新分子类型。
作为创新的赋能者，药明康德很高兴能助力合作伙伴，加速多款罕见病创新疗法的问世，造福病患。多年来，药明康德通过一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为全球合作伙伴提供从药物发现、开发、到商业化生产的全方位支持，助力提高新药研发效率，并加速造福病患。
以神经系统类罕见病疗法“穿透血脑屏障”这一常见难点为例，在这一领域，药明康德DMPK自2009年起开始进行中枢神经系统相关研究，拥有超过15年的临床前中枢神经系统药物研发经验，建立了针对这类药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对中枢神经系统药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的中枢神经系统候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个中枢神经系统药物进入临床阶段。
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从无药可医到多款疗法问世，SMA的治疗进步是产学研共同创造的奇迹。如今有更多类似艾玛的SMA患儿不仅能活下来，更能恢复正常行动，拥抱本该属于他们的童年。在这场对抗罕见病的征途上，科学正以坚定的步伐，将“不可能”变为“可能”，让更多患者迎来属于治愈曙光。
参考资料：
[1] FDA approval of life-saving SMA drug is hailed by its researcher-inventor at CSHL. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/fda-approval-of-life-saving-sma-drug-is-hailed-by-its-researcher-inventor-at-cshl/
[2] Breakthrough Prize to CSHL professor for SMA research. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/breakthrough-prize-to-cshl-professor-for-sma-research/
[3] Arbab et al., (2023). Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice. Science, 10.1126/science.adg6518
[4] Finkel et al., (2025). Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMc2300802.
[5] Hatanaka, F., Suzuki, K., Shojima, K. et al. Therapeutic strategy for spinal muscular atrophy by combining gene supplementation and genome editing. Nat Commun 15, 6191 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50095-5
[6] Killer Disease, Miracle Drug. Retrieved August 8, 2025 from https://www.cshl.edu/experienceCSH/killer-disease-miracle-drug/
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