登上《自然》！新型环肽药物有望治疗致命肺癌 | 热点论文导读
学术经纬约 4 分钟治疗致命肺癌的新型环肽药物
小细胞肺癌是一种极具侵袭性的肺癌亚型，这类癌症的一个特征是RB1和TP53基因突变导致G1-S检查点失调，使E2F转录因子过度活化。此外，其他多种癌症也能通过CDKN2A缺失等过程产生类似的现象。在研究者看来，E2F的活性异常升高推动了细胞失控增殖，但这种“过度活跃”本身也可能成为癌细胞的软肋。
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在最新发表于Nature的研究中，丹娜-法伯癌症研究所的科学家成功开发出口服的大环肽药物——细胞周期蛋白A/B RxL基序抑制剂（简称cyclin A/Bi）。实验显示，该药物能选择性杀死E2F活性过高的小细胞肺癌和其他癌症细胞，通过干扰cyclin与底物的RxL基序结合，激活纺锤体组装检查点，诱导癌细胞凋亡。在化疗耐药的小细胞肺癌模型中，cyclin A/Bi表现出显著的抗肿瘤活性。目前，基于这一研究成果的1期临床试验正在开展。
Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors
DOI: 10.1038/s41586-025-09433-w
在最新发表于Cell Stem Cell的研究中，科学家们报告了首例使用同种异体诱导多能干细胞（iPSC）治疗帕金森病的临床试验初步结果。这项开创性研究采用具有纯合人类白细胞抗原（HLA）单倍型iPSC分化的多巴胺能神经前体细胞（iPSC-DAN），使用他克莫司进行免疫抑制治疗。
结果显示，无论HLA相容性如何，所有接受治疗的患者均未出现临床显著的免疫反应。但进一步的实验发现，当使用iPSC来源的树突状细胞作为刺激物时，HLA不匹配者的淋巴细胞确实会被激活。这一发现提示，iPSC-DAN中HLA的低表达有助于其在免疫豁免的中枢神经系统中成功植入。这一结果也表明，针对中枢神经系统的干细胞移植可能只需要适度的免疫抑制方案。
Control of immune response in an iPSC-based allogeneic cell therapy clinical trial for Parkinson's disease
DOI: 10.1016/j.stem.2025.07.012
多胺参与基因表达、细胞信号传导等多种生理过程，并与中风、癫痫等神经系统疾病密切相关。此前研究已发现多胺水平在慢性疼痛患者中的异常变化，但其在神经系统中的转运机制一直是个谜。
一项最新的Nature研究发现，慢性疼痛强度与SLC45A4基因位点存在显著关联。进一步研究发现，在小鼠背根神经节的所有感觉神经元亚型（包括痛觉感受器）中，Slc45a4基因都高度表达。通过细胞实验和冷冻电镜技术，研究人员确认SLC45A4是一种特异性的多胺转运蛋白，并解析了其识别多胺的分子基础。进一步的实验表明，缺失SLC45A4的小鼠对机械刺激反应正常，但对有害热刺激和化学致痛剂引起的持续性疼痛敏感性降低。该研究明确了多胺转运在疼痛感知中的调控作用，为开发靶向多胺转运系统的镇痛疗法提供了依据。
SLC45A4 is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter
DOI: 10.1038/s41586-025-09326-y
迪乔治综合征（22qDS）是一种由染色体22q11.2缺失导致的罕见遗传病，患者罹患神经系统疾病与精神分裂症的风险很高，但有效治疗手段十分有限。
根据一项发表于Science Translational Medicine的研究，研究团队利用患者诱导多能干细胞培养得到的血脑屏障内皮细胞，发现其线粒体ATP产量显著下降，导致模型的屏障功能受损。进一步实验表明，线粒体障碍削弱了血脑屏障的完整性，而一款降血脂的“老药”bezafibrate能够恢复细胞的能量代谢和屏障形成能力。在小鼠模型中，bezafibrate改善了血脑屏障功能，并减轻了与疾病相关的社交障碍。这一发现可能成为探索未来疗法的重要方向。
Bezafibrate improves mitochondrial function, blood-brain barrier integrity, and social deficits in models of 22q11.2 deletion syndrome
DOI: 10.1126/scitranslmed.ads2116
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