《自然》双重磅，有效阻止肿瘤进展！癌细胞扩张的新“弱点”找到了
学术经纬约 4 分钟胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见且极具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅为12至18个月。目前，科学家对该肿瘤的早期发展机制仍然不够清楚，这也让该肿瘤的治疗面临巨大挑战。就在今日，伦敦大学学院的研究人员在《自然》发表全新论文，他们发现阻止胶质瘤引发的脑部损伤，可以有效帮助延缓肿瘤生长速度。其中，减轻轴突损伤有望成为有效阻止GBM朝晚期进展的有效策略，这也为治疗GBM带来了全新希望。
大脑组织的白质主要由被髓鞘包裹的轴突组成，负责信息传递过程。研究人员通过小鼠模型和人类肿瘤异种移植（PDX）模型发现，早期的GBM细胞更倾向于在白质中聚集和扩展。
通过荧光标记和显微成像技术，他们发现在肿瘤细胞数量很少的早期阶段，白质中的轴突已经开始出现损伤迹象。这种损伤并非偶然，而是由肿瘤细胞直接压迫和机械性损伤所致。当轴突压力不断增加，损伤也会逐渐严重。这会进一步导致轴突细胞触发主动程序性死亡过程，远端轴突会发生分解，导致神经元功能丧失。
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研究者发现，轴突功能退化时会引发强烈的神经炎症反应，包括星形胶质细胞和小胶质细胞的激活，进而形成一种促进肿瘤生长的微环境。早期GBM中，主要由这两类免疫细胞响应轴突损伤，并释放炎症因子。随着肿瘤进展，更多的髓系细胞和淋巴细胞会浸润到肿瘤内部，形成免疫抑制性的微环境，进一步促进肿瘤生长。
研究者通过分析发现，在轴突损伤后被激活，一种名为SARM1的蛋白负责介导了轴突的死亡程序。随后，他们在肿瘤小鼠模型中尝试敲除了SARM1基因，结果显示这些小鼠的轴突损伤显著减少，神经功能得到保护；受此变化，小鼠肿瘤进展速度明显减慢，生存期也得到了延长。
当下，已经有一些研究正在探索SARM1抑制剂在神经退行性疾病的作用。而新研究也首次暗示这类抑制剂可能还可以帮助治疗GBM：通过抑制SARM1阻断轴突损伤，延缓GBM的进展。
同期《自然》杂志还介绍了另一项来自安德森癌症中心的研究。该研究团队重点关注了癌症与神经的相互作用，他们发现癌细胞可通过损伤周围神经，引发慢性炎症，这种影响能够削弱免疫治疗效果。这里所指的更多是癌细胞周围邻近的神经系统，一种被称作“神经周围浸润”（Perineural Invasion，PNI）的现象，即癌细胞侵入并沿着神经纤维生长。过往已经有研究显示PNI现象在多种癌症中出现，例如皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺癌。
而新研究表明，PNI不仅只是物理上的侵袭，更会导致功能性损伤——癌细胞会直接附着在神经轴突上并降解其髓鞘。髓鞘的破坏导致神经电信号传导异常，这种损伤触发了神经元的“自救反应”：它们启动一系列炎症信号，包括白细胞介素-6（IL-6）和I型干扰素（IFN-I），目的是吸引免疫细胞来修复神经。
在正常情况下，这种炎症反应是有益的，能促进神经再生。但在肿瘤环境中，这种反应逐渐失控——持续的慢性炎症信号会吸引具有免疫抑制作用的细胞，降低微环境中整体的免疫水平。研究者发现，这种PNI现象与更差的PD-1响应具有联系，例如对PD-1治疗无效的患者中，肿瘤周围神经浸润的比例显著更高。这部分患者的神经细胞会明显表达损伤标志物ATF3。
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在小鼠中，研究者发现去除肿瘤周围的神经或者阻断ATF3蛋白，均能帮助恢复免疫治疗的效果。该研究不仅揭示了一种全新的免疫耐药机制，也为临床提供了新的治疗思路。未来，更多策略或能针对肿瘤与神经系统的相互作用，通过保护神经来提升对肿瘤的治疗。
参考资料：
[1] Clements, M., Tang, W., Florjanic Baronik, Z. et al. Axonal injury is a targetable driver of glioblastoma progression. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09411-2
[2] Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8
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