《自然》：长期喝酒伤肝，重要原因找到了！可能还有救
学术经纬约 4 分钟喝酒伤肝人人皆知，但背后的原因你真的清楚吗？
酒精相关性肝病（Alcoholic Liver Disease, ALD）是导致肝衰竭、肝硬化乃至肝移植的主要原因之一，其背后是长期酒精摄入引发的一系列肠道与肝脏间的连锁反应。尽管人们早已认识到“肠-肝轴”的重要性，但其在ALD病理过程中的作用机制仍未阐明。
近期，Nature期刊发表了一项开创性研究，揭示了全新的机制：小肠杯状细胞中的毒蕈碱乙酰胆碱受体M4亚型（mAChR4）在维护肠道免疫屏障、预防ALD中扮演核心角色，而长期饮酒会抑制肠杯状细胞内mAChR4的表达，诱发肝损伤。这项研究不仅阐明了酒精性肝病发生的新路径，更为靶向肠道免疫调控治疗ALD提供了全新思路。
肠-肝轴是肠道与肝脏之间极为复杂的双向物质与信号交流网络，其中，肠道屏障的完整性对于保护肝脏免受肠道来源的微生物侵袭至关重要。
杯状细胞（GCs）是肠道上皮中一种特化的黏液分泌细胞，传统观点认为它们主要负责生成黏液层以物理保护肠黏膜。但近年来的研究发现，它们还参与形成一种被称为杯状细胞相关抗原通道（GAP）的结构——这些微小的“通道”允许肠道腔内的抗原在可控条件下穿过上皮屏障，与抗原呈递细胞（APC）相互作用，从而调控肠道局部免疫应答。
在这项研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究者发现，GAP还是肠道免疫监视的主动调控界面。研究表明，长期饮酒会抑制人和小鼠模型中小肠杯状细胞内mAChR4的表达，而mAChR4恰恰是激活GAP的关键分子。mAChR4表达下调后，GAP的形成也随之减少，导致肠道对抗原的采样能力下降，进而影响下游免疫细胞的活化和招募。这一连串反应的最终结果是：肠道抗菌防御能力削弱，原本应被限制在肠道内的细菌及产物得以穿越受损的肠道屏障进入肝脏，诱发炎症与肝损伤。
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既然mAChR4的缺失是问题的起点，那么能否通过激活mAChR4来逆转这一过程？
研究发现，激活IL6ST信号通路能够上调杯状细胞中mAChR4的表达，恢复GAP的形成，并有效重建肠道的抗菌免疫。这一系列反应最终会诱导3型固有淋巴细胞产生白细胞介素22（IL-22），这种细胞因子能增强上皮防御、诱导抗菌肽生成，由此重塑屏障完整性，保护肝脏免受酒精引发的慢性炎症和损伤。
研究还发现，仅仅激活杯状细胞中的mAChR4，就足以预防酒精诱导的肝损伤。这意味着，mAChR4本身就能成为干预ALD的有效靶点。
这一发现为ALD药物研发提供了方向——寻找或设计靶向mAChR4的激动剂，通过增强肠道免疫监视能力，抵御酒精带来的肠道与肝脏损伤。
除了直接激活mAChR4，研究还指出，调控IL6ST信号通路同样能有效重建肠道屏障功能并恢复抗菌防御力。因此，联合靶向mAChR4与IL6ST的策略，可能成为未来ALD防治中的“双保险”方案。这类干预手段不仅有望增强肠道黏膜免疫力，还可能为其他以肠道屏障功能紊乱和菌群失调为特征的慢性疾病（如炎症性肠病、代谢综合征等）提供借鉴。
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此外，这项研究还明确了mAChR4作为连接神经信号与免疫功能的关键受体，凸显了神经免疫互作在组织稳态中的重要性。基于这些突破性进展，研究人员表示，未来须在临床前和临床环境中进一步探索mAChR4激动剂和IL6ST通路调节剂的应用。未来，随着针对mAChR4激动剂和IL6ST通路调节剂的研发，期待能够迎来一批ALD新型疗法。
参考资料：
[1] Llorente, C., Raya Tonetti, F., Bruellman, R. et al. mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09395-z
[2] mAChR4 Boosts Liver Health Through GAP Immunity. Retrieved Aug 22, 2025 from https://scienmag.com/machr4-boosts-liver-health-through-gap-immunity/
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