基因编辑增强NK细胞的抗癌能力 | 热点论文导读
学术经纬约 5 分钟基因编辑增强NK细胞的抗癌能力
工程化自然杀伤（NK）细胞疗法是当前癌症治疗领域的前沿方向，但肿瘤及其微环境导致的免疫抑制仍是制约其疗效的瓶颈之一。为了寻找突破这一限制的基因靶点，近日发布在Cancer Cell的一项研究对原代人类NK细胞进行了多轮筛选，成功识别出调控细胞抵抗免疫抑制压力的关键免疫检查点。
这项研究发现，敲除MED12、ARIH2和CCNC这三个基因，能够显著提升NK细胞对抗多种耐药性人类肿瘤的能力。无论是在体外实验还是动物模型中，经过基因编辑的NK细胞都表现出更强的抗肿瘤活性。进一步分析显示，CRISPR编辑增强了NK细胞的先天性和CAR介导的功能，这些功能与代谢适应性增强、促炎性细胞因子分泌增加以及细胞毒性NK细胞亚群的扩增相关。这项研究揭示了调控NK细胞功能的关键分子，为开发新一代高效NK细胞疗法提供了宝贵的基因编辑靶点资源。
Genome-wide CRISPR screens identify critical targets to enhance CAR-NK cell antitumor potency
DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.021
通用型CAR-T疗法新突破
CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中取得了显著成功，但目前的疗法主要依赖患者自身的T细胞，这种自体疗法存在制备周期长、成本高等问题。科学家们一直在探索通用型的同种异体CAR-T疗法，但如何避免免疫排斥并实现持久的疗效，仍是该疗法面临的重大挑战。
最近发表在Cell杂志上的一项研究揭示，敲除信号肽肽酶样蛋白3（SPPL3）基因可以改变T细胞表面的糖基化特征，减少同种异体免疫反应。研究人员还发现，这种基因改造不会影响抗CD19 CAR分子的功能。在一项I期临床试验中，SPPL3缺失且T细胞受体（TCR）缺陷的抗CD19同种异体CAR-T细胞达到了主要安全性终点，在9例接受治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，有3例患者出现3级或以上细胞因子释放综合征，但都得到了控制。
进一步研究发现，TCR对于维持T细胞的持久性至关重要。研究人员随后在3名淋巴瘤或白血病患者中测试了保留TCR、SPPL3缺失型CAR-T疗法的安全性，未观察到移植物抗宿主病的临床症状。这些发现为优化通用型CAR-T疗法提供了重要线索。
Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy
DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.046
HIV-1为何能在患者体内长期潜伏？Immunity最新发表的研究发现，肠道中一类特殊T细胞组织驻留记忆T细胞（Trms）可能是病毒实现持久潜伏的关键因素。
Trms是黏膜免疫的重要防线，但其长期驻留特性和受限的效应功能可能为HIV-1在肠道的持续存在提供了条件。研究人员对10名无病毒血症HIV-1感染者及5名健康志愿者的肠道CD4+和CD8+T细胞进行分析，发现转录抑制因子BACH2是塑造肠道Trms长期记忆特性，并抑制干扰素驱动效应功能的关键转录因子。当BACH2被敲除时，长期存活的中央记忆T细胞会转变为效应记忆表型。
值得注意的是，HIV-1感染的细胞主要集中在BACH2高表达的Trms中，体外实验也证实HIV-1更易感染并持续存在于肠道Trms中。此外，HIV-1特异性的CD8+T细胞表现出组织驻留特性及T细胞耗竭相关的表观遗传特征，这可能是HIV-1病毒在肠道免疫逃逸的重要原因。
Transcription factor BACH2 shapes tissue-resident memory T cell programs to promote HIV-1 persistence
DOI: 10.1016/j.immuni.2025.07.022
CAR-T疗法成功治疗肾脏纤维化
肾纤维化是慢性肾病（CKD）的标志性特征，也是潜在的治疗靶点，但目前针对纤维化的治疗仍面临诸多挑战。最新发表在Cell Stem Cell的研究为解决这一难题带来了希望。
研究团队首先明确了肾脏中成纤维细胞、周细胞和肌成纤维细胞是产生细胞外基质的主要细胞类型，这些细胞在肾纤维化中发挥了主要作用。研究人员将目光投向了血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ），将其作为CAR-T细胞治疗CKD的潜在靶向表面抗原。在多种CKD小鼠模型中，无论是通过过继转移还是CD5脂质纳米颗粒介导的体内生成方式，PDGFRβ CAR-T细胞都展现出了显著的治疗效果——这种疗法不仅能改善肾脏纤维化，还能同时减轻心肌间质和血管周围纤维化状况，且未出现明显毒性反应，这为CKD小鼠及其心血管并发症的多器官纤维化提供了潜在治疗策略。
Targeting ECM-producing cells with CAR-T therapy alleviates fibrosis in chronic kidney disease
DOI: 10.1016/j.stem.2025.07.014
阿尔茨海默病（AD）的早期诊断和精准分期一直是医学界的难题。近日，一项发表在Nature Aging的研究成功开发了一种基于tau蛋白生物标志物的AD分期系统，为疾病监测和临床决策提供了新工具。
研究团队利用靶向质谱技术，检测了来自两个独立队列的689名受试者血浆中的6种磷酸化和6种非磷酸化tau蛋白肽段，并分析了它们的比值。结果显示，不同tau蛋白亚型在疾病发展过程中表现出独特的异常变化规律。基于这些数据，研究人员建立了一种基于数据的血液分期模型，该模型在不同队列中表现出高度一致性，并能反映其他AD生物标志物的变化。
这项研究发现，基于血浆tau蛋白标志物的分期不仅能与临床诊断和PET影像分期高度吻合，还与疾病的纵向进展模式相关。这一成果强调了tau血清生物标志物在AD生物分期中的潜力，为AD的早期干预和个体化治疗提供了可扩展的血液检测工具。
Plasma tau biomarkers for biological staging of Alzheimer's disease
DOI: 10.1038/s43587-025-00951-w
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