即插即用的控制系统赋能链霉菌次级代谢高效制造

研究背景

      链霉菌产生的次级代谢产物直接或间接贡献了约一半的微生物来源药物。不仅是药物发现的源头，链霉菌还一直作为这些药物工业生产的细胞工厂。然而，链霉菌自然进化的从生长阶段向次级代谢合成阶段的转换，主要是为了满足自身生存竞争的需求，这种自然进化形成的生理代谢行为与工业化高效生产的工程需求之间存在显著不一致。为解决这一问题，亟需建立一种普适的重编程工程策略，以实现对细胞资源更高效、更智能地调配，服务于次级代谢药物的高效生产。而重编程的核心在于开发一套链霉菌普遍适用且正交的动态控制系统，并辅以多靶标协同适配策略，使其满足工业场景下放大生产。

结果与展望

      本研究基于对链霉菌群体感应控制系统多样性及其信号传导过程的认识，开发普遍适用于该物种的正交、多路人工动态控制系统。不同链霉菌进化出各不相同的群体感应信号分子及其信号传导网络（图1a），作者发现不同链霉菌受体结合各自信号分子后，进化出趋同性信号转导的规律，进而基于此新认识设计了链霉菌属通用的群体感应触发模块；同时，为了克服链霉菌群体感应信号瞬时性开启的不足，作者设计了转换瞬时信号为稳定信号的稳定模块；另外，通过设计多路调谐模块，将稳定信号进一步实现不同强度的多路“开”和“关”的输出（图1b）。研究团队最后集成这三个模块，形成了链霉菌即插即用的SMARTS控制系统。

图1. SMARTS人工控制系统开发（a）链霉菌自然进化的群体感应系统与人工控制系统的对比。（b）SMARTS人工控制系统设计原理。

      如何利用SMARTS控制系统重编程链霉菌，实现各种次级代谢产物的高效生物制造？研究团队利用链霉菌次级代谢共性特征，提出了一套多靶点适配原则与标准化工作流程（图2a）。利用该适配原则，与河北省兴柏药业集团有限公司合作开发了新型抗线虫药物柏维菌素（Baiweimectin）的阿维链霉菌（Streptomyces avermitilis）高产菌种，并在120-m3的工业发酵规模实现了高效生产（图2b和c）；此外，作者也在委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuelae）中实现了抗肿瘤药物表柔比星的从头合成。值得一提的是，新型抗线虫药物柏维菌素在中国多地大田实验效果显著（图2d），目前正在国内外同步登记。

      综上，本研究建立了一个在多种链霉菌中即插即用的动态重编程技术体系，并在工业环境下具有良好的鲁棒性。该技术体系将赋能链霉菌次级代谢物和药物高效生物制造。

作者简介

      中国科学院微生物研究所王为善研究员为本文通讯作者，课题组致力于微生物多样的生理代谢机制认识及生物制造使能技术开发研究。华东理工大学张立新教授和中国农业科学院植物保护研究所李珊珊研究员为共同通讯作者。华东理工大学博士生杨博文，中国科学院微生物研究所李子龙副研究员和华东理工大学张敬宇副教授为共同第一作者。

《自然-生物技术》Nature Biotechnology 

DOI: 10.1038/s41587-025-02710-z 

《自然-生物技术》

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