帕金森病治疗有了新策略；研究发现肺癌发生新机制 | 热点论文导读

学术经纬2025年08月28日约 4 分钟

帕金森病治疗新希望

跨膜蛋白175（TMEM175）作为帕金森病的潜在治疗靶点，因能够帮助清除α-突触核蛋白而备受关注。近日，科学家首次通过冷冻电镜技术解析了人类TMEM175与三种激动剂（DCY1020、DCY1040和TUG-891）的复合物结构，并成功捕获了该蛋白的开放构象。这项发表于Neuron的研究不仅揭示了TMEM175激动剂的作用机制，更为设计更有效的帕金森病治疗药物奠定了基础。

研究团队综合运用等多种方法，发现DCY1020/1040结合在两个亚基的界面处，诱导TMEM175形成开放构象，而协同激动剂TUG-891则进一步增强了这一效应。更重要的是，这些激动剂能够有效清除病理性的α-突触核蛋白，并恢复神经元中与帕金森病相关的TMEM175变异体的功能。这项研究从结构生物学角度阐明了TMEM175激动剂的作用机制，为开发新型帕金森病治疗药物提供了重要的理论依据和实验基础。

论文标题：

Structural insights into the activation of TMEM175 by small molecule

DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.029

可击杀癌细胞的T细胞新工具

根据Nature Immunology的一篇论文，科学家发现CTNNB1基因S37F突变产生的两种新抗原肽段能被常见HLA分子呈递，这种突变会导致β-catenin功能增强。据估计，美国每年有超过7000例新发癌症患者携带该突变。此外，研究者成功从健康人T细胞中分离出特异性识别这些突变肽段的T细胞受体（TCR）。

实验结果显示，装载CTNNB1-S37F特异性TCR的T细胞能够高效杀伤携带该突变的细胞系和患者来源类器官。在黑色素瘤细胞系小鼠模型和子宫内膜腺癌患者来源移植瘤模型中，TCR-T细胞成功清除了已形成的肿瘤。这些肿瘤模型都天然表达CTNNB1-S37F突变和相应的HLA限制性分子。该研究表明，靶向CTNNB1-S37F突变的TCR-T细胞疗法有望成为实体瘤免疫治疗的新选择。

论文标题：

TCR-engineered T cells targeting a shared β-catenin mutation eradicate solid tumors

DOI: 10.1038/s41590-025-02252-1

破解纤维化治疗难题

细胞外基质（ECM）合成与降解失衡会导致组织纤维化的发生。目前抗纤维化策略主要聚焦于抑制ECM生成，而促进ECM降解的潜力尚未充分挖掘，尤其是肝星状细胞（HSCs）在ECM降解中的作用值得探索。最新发表于Science Translational Medicine的研究揭示了人类原代HSCs中促进ECM降解的关键信号通路：通过激活蛋白激酶Cα（PKCα）和细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）诱导基质金属蛋白酶1（MMP-1）的表达。此前研究团队还发现，抑制酸神经酰胺酶（aCDase）可增加HSCs中的神经酰胺水平，从而缓解肝纤维化。

在四氯化碳和高脂饮食小鼠模型中，基因敲减或小分子药物抑制aCDase活性均能增强胶原降解，显著改善肝纤维化。临床数据也显示，代谢功能障碍相关脂肪肝病患者的神经酰胺信号与ECM重塑和降解密切相关。这项研究不仅证实神经酰胺调控ECM降解的分子机制，更将aCDase确立为纤维化逆转治疗的新靶点，为开发“促降解”型抗纤维化药物提供了理论依据。

论文标题：

Resolving fibrosis by stimulating HSC-dependent extracellular matrix degradation

DOI: 10.1126/scitranslmed.ads9470

研究发现肺癌发生新机制

小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高、缺乏有效靶向治疗手段的癌症，部分原因是其肿瘤抑制基因频繁失活且缺乏明确的致癌驱动突变。约15%的SCLC患者携带NOTCH1或NOTCH2基因的功能缺失突变，且多数高神经内分泌特征的SCLC表现为NOTCH信号活性低下。最新发表于Developmental Cell的研究发现，在NOTCH2失活的SCLC中，表观调控因子TRIM28成为肿瘤生存的“致命弱点”。

研究者在基因工程小鼠模型来源的SCLC细胞中发现，当NOTCH2失活时，敲除TRIM28会强烈激活内源性逆转录病毒（ERV）表达，进而触发病毒感应通路和I型干扰素反应。机制上，NOTCH2缺失导致肿瘤细胞高度依赖TRIM28来沉默ERV，这种依赖性通过STING-MAVS-TBK1信号轴实现。值得注意的是，TRIM28仅在NOTCH2缺失的肿瘤中发挥不可或缺的作用。该研究揭示TRIM28是NOTCH2缺陷或低表达SCLC的潜在治疗靶点，为这类难治性肺癌的精准治疗提供了新思路。

论文标题：

Loss of NOTCH2 creates a TRIM28-dependent vulnerability in small cell lung cancer

DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.023

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